[其他]全氢硫杂吖庚因及全氢吖庚因衍生物，它们的制备及其治疗上的用途

说明书

本发明涉及一系列全氢硫杂吖庚因和全氢吖庚因衍生物。它们具有重要的降血压能力，因而在治疗患高血压病的人和动物上有潜在的价值。

有重要迹象说明降低高血压减少了发病和死亡的危险。高血压（血压过高）由多种因素引起，同时大量的药物可以用于治疗高血压，选择什么药物主要通过高血压的起因及高血压程度和病人接受的疗法来决定。一个公知的高血压的起因是在血浆中有称为血管紧张肽Ⅱ（血管紧张素）的多肽。在血浆中减少血管紧张肽Ⅱ表明降低了高血压。哺乳动物体内生成血管紧张肽Ⅱ的第一步是血蛋白质由血管紧张肽原酶（高血压蛋白原酶）转化成称为血管紧张肽Ⅰ的多肽。然后，这种血管紧张肽Ⅰ由血管紧张肽转化酶（在下文中按习惯称为“ACE”）转化成血管紧张肽Ⅱ。酶ACE具有另外一种代谢功能，也就是它参与血管舒缓激肽（一种天然血管扩张剂）的代谢，转变成不活泼的代谢产物。

因此，酶ACE能够通过两条途径使血压升高：一条途径是生成血管紧张肽Ⅱ，它自己本身直接升高血压;第二条途径是血管舒缓激肽失活（通过血管舒缓激肽的血管舒张活动，有助于降低血压）。因此，近年来对有能力抑制ACE活性的化合物的开发有着相当大的兴趣。

例如，在美国专利（申请号721303，申请日1985年4月9日）中公开了一些全氢-1，4-硫杂吖庚因-5-酮衍生物。这些硫杂吖庚因衍生物与本发明衍生物之不同主要在于6位取代基的种类不同。还有在美国专利（申请号917041，申请日1986年10月9日）中公开了一些全氢吖庚因-2-酮衍生物。这些吖庚因衍生物也不同于本发明的衍生物。其不同之点主要在于3位取代基的种类不同。

与本发明吖庚因衍生物有关的其它接近的现有技术是欧洲专利公开46291号，它公开了一系列在1位和3位有取代基并且任意地在7位也可有取代基的全氢吖庚因-2-酮（或己内酰胺）衍生物。然而，欧洲专利公开46291号的化合物不同于本发明的化合物，它们在6位未被取代。吃惊的是，我们发现，本发明的化合物比起欧洲专利公开46291号的现有技术化合物有几个优点，包括较高的ACE抑制活性和在体内这种活性有较长的持续时间。

在欧洲专利公开156455号中也提及某些类似本发明衍生物的1，4-硫杂吖庚因衍生物，但是在此公开的1，4-硫杂吖庚因衍生物与本发明衍生物之不同在于它们有一个苯环稠合到硫杂吖庚因环的2和3位上。

本发明的化合物比起现有技术的化合物的优点总的来说是较高的活性和较长的活性时间，甚至在某些情况下比美国专利申请721303号的还要大。而且相信这些化合物潜在地更具有口服用药用途。如同熟知的，对这种类型药物口服用药通常是最好的途径。

因此，本发明的一个目的是提供一系列具有特殊ACE抑制活性的全氢硫杂吖庚因和全氢吖庚因衍生物。

本发明的另一个目的是提供含有这样的全氢硫杂吖庚因或全氢吖庚因衍生物作为ACE抑制剂的药物组合物。

本发明的再一个目的是提供通过服用这样的全氢硫杂吖庚因或全氢吖庚因衍生物治疗和予防动物体内（包括人）由于血管紧张肽引起的高血压的方法。

本发明的化合物是式（Ⅰ）的那些化合物及其药学上可接受的盐和酯，

其中：

A代表式（ⅰ）基团：

或式（ⅱ）基团：

其中

R⁴和R⁵分别选自氢原子、C₁-C₆烷基和氨基保护基组成的组;

Z代表C₁-C₈亚烷基;

W代表C₁-C₆亚烷基或式-（CH₂）_K-X-（CH₂）_l-基，其中的X代表氧原子或硫原子、K代表0或从1到5的整数，l代表从1到5的整数;并且

m和n是相同的或不同的，且各自代表从1到6的整数;

R²代表C₁～C₆的烷基、C₃～C₈环烷基、C₆～C₁₀芳基或有5个环原子的杂环基，杂环基中1到3个是杂原子，选自氮、氧和硫原子组成的组，所说的芳基和杂环基是未被取代的或至少有一个取代基选自取代基（a）组成的组，其定义如下;