[其他]制备苯甲酰基苯基哌啶衍生物的方法

说明书

本发明有关于一种制备具有通式(I0)的苯甲酰基苯基哌啶衍生物的方法，其中：

——R₁、R₂和R₃可以是相同的或不相同的，各自代表一个氢原子、囟原子、低级的烷基或低级的烷氧基，并且

——R₅和R₆可以是相同的或不相同的，各自代表一个氢原子、羟基、低级的烷基、苯基或苄基。        

在这一定义中，术语“低级的烷基”和“低级的烷氧基”用来指含有1至4个碳原子的基团。

按照本发明，这方法是将具有通式(II)的一种2-囟-5-硝基二苯酮：

其中X是卤原子，最好是氯或氟，R₁、R₂和R₃的定义如上述，和一种具有通式(III)的任意取代的哌啶：  其中R和R的定义如上述，进行反应。所说的反应是在一种由至少含有20％体积的水以及至多含有80％的至少一种芳香烃所组成的含水介质中进行的，这种芳香烃最好是甲苯。

具有通式(I0)的化合物主要用作制备有药物活性的化合物的中间体，(I0)中的硝基可通过还原反应转化为氨基。所说的有药物活性的化合物以前已经叙述过。

通过把具有通式(II)的化合物和具有通式(III)的化合物进行反应，来制备具有通式(I0)化合物的方法，也已经有过叙述，但是在先前采用的工艺中，这个反应是在一种无水的有机中进行的。

本发明的特征在于，所说的反应是在一种至少含有20％体积的水、甚至可以在纯水介质中进行。

对于熟悉本专业的人来说，具有通式(II)的化合物和具有通式(III)的化合物之间的反应能在含水的介质中完成，并不是显而易见的，尤其是因为所用的反应物在所说的含水介质中是不容的；因此按照本发明，这个反应是一个非均相的反应。

但尽管所说的反应具有非均相的性质，本发明的这一方法却有显著的、意料之外的优点，即：

——改进了收率，

——可能节省能量，

——得到的产物容易析离得多。

下面的非限制性的实施例阐述了本发明。

实施例1

在纯水介质中制备2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-4’-氯代二苯酮

将0.024摩尔(0.96克)NaOH、25毫升水、0.02摩尔(5.92克)2，4’-二氯-5-硝基二苯酮和0.022摩尔(2，6毫升)4-甲基哌啶形成的混合物在80℃加热3小时30分钟。冷却到室温后，滤出得到的沉淀，用水洗并干燥，得到6.74克(产率94％)想要的产物，熔点138℃。

实施例2

按照实施例1中的相同实验操作，但用不同的哌啶作反应物，制得了下列产物：

a)用2-甲基哌啶，以91％的收率制得2-(2-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-4’-氯代二苯酮，反应时间24小时，获得的产物熔点140℃；

b)用3-甲基哌啶，以97％的收率制得2-(3-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-4’-氯代二苯酮，反应时间3小时，获得的产物熔点112℃；

c)用3，5-二甲基哌啶，以95.8％的收率制得2-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-5-硝基-4’-氯代二苯酮，反应时间2小时，产物经甲苯重结晶后熔点171℃。

实施例3

按照实施例1中的相同实验操作，但用不同的2-氯-5-硝基二苯酮衍生物和4-甲基哌啶进行反应，制备了下述产物：

a)2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-3’-氯代二苯酮，产率93.4％，反应时间2小时，所说的产物的熔点86℃；

b)2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-4’-甲基二苯酮，产率81％，反应时间1小时30分钟，所说的产物经由异丙醚重结晶后熔点为110℃；

c)2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-4’-甲氧基二苯酮，产率88.4％，反应时间1小时，所说的产物经由异丙醚重结晶后熔点为117℃；

d)2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-3’，4’-二氯二苯酮，产率97％，反应时间9小时，所说的产物熔点114℃；

e)2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-2’，4’-二甲基二苯酮，产率97.5％，反应时间4小时，所说的产物熔点106℃；

F)2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-2’-氯代二苯酮，收率95％，反应时间3小时，所说的产物经异丙醚洗涤后熔点为84℃。

实施例4