[发明专利]新顺铂铬合物的制备方法

说明书

本发明涉及新顺铂络合物、含有它们作为活性成份的抗小鼠肿瘤组合物、以及制备这些化合物的方法。

1965年罗斯伯里（Rosenberg    B.）等人偶然发现了顺式二氯二氨合铂（Ⅱ）（以下简称顺铂）[Rosenberg    Bet    al.，Nature250（1965）698]，并报导了该化合物对Sarcoma和Leukemia    L的抗肿瘤活性[Rosenberg    B.et    al.，Nature222（1969）385]，1978年底美国食品及药物管理局正式批准顺铂为抗癌药以治疗睾丸癌和子宫癌。不久又被获准治疗膀胱癌。

顺铂虽是目前较好的抗癌药之一，但毒性很强，其中对神经、胃和肾的毒性尤其明显，它与其它抗癌药物一样，亦有致癌和不育等涉及对DNA作用的慢性毒性。

迄今，顺铂类似物已合成了不下1500种以上，所谓第二代顺铂类似物即该类似物上氨基取代基，是各种类型脂族基团的取代氨基顺铂类似物，此类衍生物中有些已获专利保护（见美国专利4，410，544）。

前人在此领域虽做了大量研究，但疗效堪与顺铂相提并论的药物至今未曾出现，至于如何降低抗癌药物本身的致癌性问题，由于机理不明，仍属难题。

发明人根据本人提出的双区理论[Scientia    Sinica（1979）964-977]进而从事探寻非致癌性抗癌药的工作，并致力于新的毒性低、非致癌的顺铂衍生物的研究。双区理论认为，致癌作用的关键步骤是DNA互补碱对间的横向交联。为了加强抗癌剂对正常细胞和癌细胞作用的选择性，设计的抗癌剂应起到降低上述交联趋势，加强非互补碱间交联的作用。

发明人对改变顺铂类似物上的取代基进行了广泛研究，合成了一系列任意取代的芳基、杂芳基取代的烷基或环烷基二氨合铂（Ⅱ）和（Ⅳ）络合物，发现上述化合物具有卓越的抗肿瘤活性，本发明化合物的特点是任意取代的芳基、杂芳基团与络合物中心金属原子间存在一脂肪键结构，有效地防止了络合物中心金属原子与非脂族取代基间电子的离域作用。

顺铂类似物通常难溶于水和有机溶剂，因此不易被肠吸收，根据不同的给药方式，有时它们难于显示抗肿瘤活性，药物在腹腔投予后，难以达到治疗目的。本发明化合物的溶解度较已知的顺铂类似物为佳在抗小鼠的肿瘤中是有效的，用简单的给药方法和简单的配方就显示出优越的抗肿瘤活性。本发明以上述发现为依据，这些化合物是文献上未曾记载过的新化合物。

本发明提供了通式（Ⅰ）表示的顺式二氨合铂（Ⅱ）和（Ⅳ）络合物

其中，

Q₁和Q₂可以相同或不同，各自代表脂族基团，或饱和脂族杂环二价基团;

Ar₁和Ar₂可以相同或不同，各自代表芳族基团、杂芳族基团，或两者合在一起代表两价芳族基团或杂芳族基团;

R₃和R₄可以相同或不同，各自代表氢原子、C_1-5烷基以及C_1-10杂烷基;

X代表阴离子配位体如卤素阴离子配位体或二价阴离子配位体如有机或无机酸根，限制条件是：Z不存在以及X不是卤素则Ar₁、Q₁和R₃中至少一个基团必须为含杂原子或含氧基团;

本发明还提供了含有上述一种或多种化合物为活性成份的抗肿瘤组合物，以及制备这些化合物及组合物的方法。下面对本发明作更为详细的描述。

本文中的术语脂族或饱和脂族杂环二价基团是指直链或支链脂族C_1-5亚烷基或任意含一、二或更多个氧、氮或硫原子的脂族5至6元环，例如：

等，

芳基是指任意被一个或多个卤素（例如：氟原子、氯原子、溴原子或磺原子）、羟基、硝基、或羧基取代的苯基、萘基、菲基。

杂芳基是指任意取代的杂环基、环中至少一个杂原子是氧、氮或硫，所述杂环基团选自呋喃、吡咯、吡啶及噻吩基。

含氧基团是指羟基、羟甲基或羧基。

C_1-5烷基是指直链或支链C_1-5烷基，较好的是甲基、乙基、正丙基、异丙基，更好的是甲基。

术语卤素阴离子是指氟、氯、溴或碘阴离子，当X代表有机或无机酸根时，所述的酸根可以是下述酸根中的一个酸根，它们是：乙酸根、氯乙酸根、草酸根、马来酸根、1，2-苯二甲酸根、4-羟基-1，2-苯二甲酸根、环-1，1-丁二甲酸根、葡糖酸根及硫酸根。