[其他]抗高血压新药

说明书

本发明是关于稠环吖庚因-2-酮之衍生物、其中间体及其制备过程，以及其作为血管紧张素转换酶抑制剂及最终作为降压药的用途。

更具体地说本发明是关于下式稠环吖庚因-2-酮的衍生物及其可供药用的盐类，其中R为C_1-6的低级烷基，最好为乙基。

式I化合物可用图A所述的反应过程制备，所用的是肽化学中熟知的技术。主要的非对映异构体如图所示。无疑地它含有这些非对映异构体的混合物以及对映体及其混合物，

反应图式A——————————

其中R为C_1-6低级烷基，最好为乙基。Ph+h与N(氮)原子一起表示酞酰亚胺保护基(如式4中所示)，LDA为二异丙酰氨锂，HMPA为六甲基磷酰胺，EEDQ为N-乙氧甲酰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉，Tf为三氟甲磺酰基(CFSO-)。        

通常，上述反应过程是从适当的甘氨酸甲酯席夫氏碱开始，经强碱去质子化(如用LDA在四氢呋喃(THF)中进行)后。在HMPA存在下以4-溴-1-丁烯烷基化，所得中间体以稀无机酸水解成游离胺。所需的不饱和α-氨基酯借标准偶合试剂EEDQ的作用，与N-酞酰基-L-苯丙氨酸偶合。所得非对映异构酰胺在含有甲醇的惰性溶剂中，于-70℃下以臭氧处理。饱和后以臭氧化物以二甲硫还原并以吡啶稳化。将此粗产品分离出并在惰性溶剂中以强酸脱水，便得可用色谱法分离的酰基烯胺。然后将其用三氟甲磺酸处理便得三环丙酰胺异构体的混合物。异构化的部位是在带终端甲氧甲酰基的碳原子附近。各个异构化合物序贯用肼和氢氧化锂处理脱去保护基。所需的两性离子与R-三氟甲磺酸酯(9)偶合便得需要的前药单酯。

例1    

2-氨基-5-己烯酸，甲酯

于15.4毫升(110毫克分子)二异丙胺和250毫升四氢呋喃组成的溶液中，于-78℃下加入39毫升2.7克分子浓度的正丁基锂(105毫克分子)己烷溶液，搅拌30分钟后，在30分钟内加入苯甲醛-甘氨酸甲酯席夫氏碱(2)17.7克(100毫克分子)的25毫升四氢呋喃溶液。在加入六甲基磷酰胺20毫升后，随后加入13.5克(100毫克分子)4-溴-1-丁烯的20毫升四氢呋喃溶液。该溶液温热至25℃并搅拌3小时。反应混合物倒入盐水中以停止反应并以醚提取。有机层反复以盐水洗，以硫酸镁干燥并浓缩。残留物(25克)溶入400毫升醚中并混以150毫升1N盐酸，搅拌2小时，分出水层并调至PH＝9。以氯仿取得8.5克(60％收率)轻油；核磁(CDCl₃重氢氯仿)；5.7(多峰，1H)；5.0(多峰，2H)；3.7(单峰，3H)；3.42(二双峰，1H，Ja＝7Hz，Jb＝6Hz)；1.6-2.3(单峰，4H)。

例2

2-〔〔2-(1，3-二氢-1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-1-氧-3-苯基丙基〕氨基〕-5-己烯酸，甲酯

于6.0克(20毫克分子)N-酞酰基-L-苯基丙氨酸和6.0克(24毫克分子)EEDQ的30毫升干燥二氯甲烷溶液中，在搅拌和充氮下于25℃加入3.0克(21毫克分子)2-氨基-5-己烯酸甲酯的5毫升二氯甲烷溶液。搅拌18小时后，将该溶液倾入100毫升二氯甲烷中，以2×100毫升10％HCl洗，再以饱和NaHCO溶液洗，以MgSO干燥，浓缩，便得8.3克黄色油状物。核磁(CDCl)；7.70(多峰，4H)；7.10(多峰，5H)；6.65(双峰，1H，J＝7Hz)；4.95(多峰，3H)；5.41(多峰，1H)；3.60(单峰，3H)；3.45(双峰，2H，J＝7Hz)；1.7-2.3(多峰，4H)；与非对映异构的酰胺相符合。

例3

2，3-二氢-1-〔2-(1，3-二氢-1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-1-氧-3-苯丙基〕-1H-吡咯-2-羧酸，甲酯