[发明专利]苯并吡喃衍生物的制备方法

说明书

本发明叙述具有促尿酸尿的活性，利尿活性及降血压活性的苯并吡喃衍生物及其盐，因而这些化合物在医药上是有用的。

具有利尿及促尿酸尿的活性的已知化合物包括噻苯氧酸（tienilic    acid）（〔2，3-二氯-4-（2-噻吩甲酰）苯氧〕乙酸）公开在美国专利3，758，506中，茚满酮酸（indacrinone）（〔6，7-二氯-2，3-二氢-2-甲基-1-氧代-2-苯基-1H-茚基-5）氧〕乙酸）公开发表在Journal    of    Medicinal    Chemistry，21卷，437-442页（1978）上，以及一些化合物公开在Journal    of    Medicinal    Chemistry    27卷，1016-1026页（1984），美国专利第4，401，669号和德国专利公报（OLS）3332162。然而，这些化合物在促尿酸尿，利尿，及降血压的活性方面是不能令人满意的。

同样，在Arzneim.Forsch.，30卷，2126页（1980）中报导一种苯并吡喃衍生物具有利尿及排盐作用，但此化合物没有促尿酸尿的作用。

由于为解决上述问题所做的大量研究的结果，现在发现由下面式（Ⅰ）表示的新化合物及其盐类显示明显的促尿酸尿，利尿及降压活性。

式（Ⅰ）表示为

（Ⅰ）

其中：

R₁及R₂各代表氢原子，低级烷基，取代的或未取代的环烷基，单或二低级烷氨基，取代或未取代的环氨基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的芳烷基;

Y₁及Y₂各代表氢原子，低级烷基，卤原子或三卤甲基;Z代表羧基，低级烷氧羰基，四唑基，羟基或-CONR₃R₄，其中R₃及R₄各代表氢原子或低级烷基;

n代表整数1至6;

在2-及3-位间的键表示一个单键或一个双键;

在上述结构中，应排除下面两种组合方式，即一种组合其中Y₁，Y₂及R₂各代表氢原子，R₁代表苯基，n代表1，Z代表羧基或烷氧羰基，键代表双键，和另一种组合其中Y₁，Y₂，及R₁各代表氢原子，R₂代表苯基，n代表1，Z代表羧基或烷氧羰基，及键代表双键。

在式（Ⅰ）中，术语“低级烷基”用于R₁，R₂，Y₁，Y₂，R₃，及R₄时意指含有1至6个碳原子的烷基，包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基等等。术语“环烷基”用于R₁或R₂时包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等等，这些环基可有一个或多个取代基。环烷基上的取代基包括低级烷基等等。在二低级烷基氨基中的烷基用于R₁或R₂时可以是相同的或不同的。R₁或R₂的环氨基包括1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-哌嗪基，4-吗啉基，4-硫代吗啉基，1-高哌嗪基等等，环氨基可以有一个或多个取代基。在环氨基上的取代基包括低级烷基等等。芳基包括苯基，萘基，联苯基等等，并且芳基可以有一个或多个取代基。在芳基上的取代基包括羟基，卤原子，低级烷基，低级烷氧基，等等。芳烷基包括苄基，苯乙基，萘甲基，萘乙基，联苯甲基，苯丙基等等，并且芳烷基可以有一个或多个取代基。在芳烷基上的取代基包括羟基，卤原子，低级烷基，低级烷氧基，等等。这些取代基可以连结在芳烷基的芳基上或其亚烷基上。当前面说的环烷基，环氨基，芳基或芳烷基有二个或多个取代基时，这种取代基可以是相同的或不同的。卤原子包括氟，氯，溴，及碘原子。

当式（Ⅰ）化合物中的Z代表羧基或四唑基时，它可形成碱金属或碱土金属的盐，如，钠盐，钾盐，钙盐，镁盐等;铵盐及胺盐，如N-甲基葡萄糖胺盐，乙醇胺盐等。同样，式（Ⅰ）化合物中R₁或R₂代表单或二低级烷氨基或环氨基时它可与无机酸（如盐酸，硫酸等）或有机酸形成酸加成盐。

下列式（Ⅰ′）代表了式（Ⅰ）化合物的一类较好化合物。

（Ⅰ′）