[其他]制备酰化的杂环化合物的方法

说明书

本发明涉及一种制备结构式(I)所示的1-[3-溴-(2S)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸或其一水合物的方法。

结构式(I)所示的化合物或其一水合物在合成1-[3-巯基-(2S)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸(甲巯丙脯酸)中是一个有用的中间体，甲巯丙脯酸具有重要的抗高血压活性。

对于结构式(I)所示化合物的制法已知有几个方法，然而，每个已知方法均由两个反应步骤组成。

于是，根据匈牙利专利，专利号185576，首先将3-溴-(2R，S)-甲基丙酸转换成相应的酰氯，然后后者与(S)脯氨酸进行Schotten-Baumann酰化反应，得产物收率仅15％。该反应产物由1-[3-溴-(2S)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸和1-[3-溴-(2R)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸的1∶1混合物所组成。这种颇不经济方法的更不利之处在于酰氯制备困难，由于该酰氯是一种挥发性物质，所以从过量的亚硫酰氯中分离有较大困难。

根据英国专利专利号2066252，将外消旋的3-溴-2-甲基丙酸转换成相应的酰氯，后者再通过Schotten-Baumann酰化与(S)-脯氨酸偶联。匈牙利专利185576和英国专利2066252方法之间的区别在于，反应混合物的后处理方法不同，在后一种方法中，反应产物不被提取到有机溶剂中，而是在冷却下用水使其沉淀。所以，所需要的非对映异构体可以纯的状态被分离。按这种方法，收率可高达40％，然而，这意味着只有40％(S)-脯氨酸被利用，要使已被转换成另一个非对映异构体的(S)-脯氨酸剩余部分再生有较大困难。

根据匈牙利专利186605的方法，(S)-脯氨酸是用酰氯进行酰化的，而该酰氯是从3-溴-(2S)-甲基丙酸与亚硫酰氯在分开的步骤制备的。

根据匈牙利专利申请号3901/84的方法，(S)-脯氨酸的三甲基硅酯是用3-溴-(2S)-甲基丙酰氯进行酰化的。

总起来说，已知方法中没有一个避免使用亚硫酰氯，因而随之产生了与使用亚硫酰氯有关的技术和环境保护问题。

本发明旨在消除已知方法的缺点并提供一种用于制备结构式(I)所示化合物的经济的工业生产方法。

采用本发明方法发现可达到上述目的。

根据本发明，将结构式(III)所示的盐与一种缩合剂在一种惰性有机溶剂中进行反应，得到的式(II)所示的1-[3-溴-(2S)-甲基丙酰]-

吡咯烷-(2S)-羧酸苄酯，用催化氢化脱苄基得式(I)所示的产物，如

果需要，可将产物从水中重结晶得一水合物。

式(III)所示的起始原料可在惰性有机溶剂中通过简单地混合3-溴-(2S)-甲基丙酸和(S)-脯氨酸制得。(S)-脯氨酸苄酯在商业上是作为相应的盐酸盐出售的，可从该盐酸盐中用碱例如三乙胺将其游离。

3-溴-(2S)-甲基丙酸可从外消旋的3-溴-(2R，S)-甲基丙酸通过拆分制得。

用文献[捷克药学杂志，24，112(1975)]中已知的方法可制得外消旋化合物。该外消旋化合物用化学计算量的(R)-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-2-甲基-2-氨基丙腈进行拆分，后者是χ-甲基多巴合成中的副产物。拆分可在惰性有机溶剂中最好是1，2-二氯乙烷中在室温下进行。将析出的结晶非对映异构体盐用稀矿物酸处理，以游离已拆分的产物，该产物采用提取方法分离，然后将溶剂蒸发，总收率40％。这样得到的3-溴-(2S)-甲基丙酸混杂有0～25％(2R)-对映体作为可能的杂质。

结构式(III)所示的起始化合物与缩合剂的反应可在惰性有机溶剂中，如一种芳烃例如苯或甲苯；囟化芳烃例如氯苯；囟化脂肪烃例如二氯甲烷；或一种酯例如乙酸乙酯中进行。最好的溶剂是二氯甲烷。

缩合剂是一种能使结构式(III)所示起始化合物脱水的化合物。对本发明方法来讲，最好的缩合剂是碳化二亚胺类，合适的是N，N’-二环己基碳化二亚胺，后者一般采用化学计算量。

结构式(III)所示的化合物和缩合剂的反应通常在0°到20℃进行。由于从结构式(III)所示化合物中释放水是一个放热反应，所以一般在开始反应时，将反应混合物冷到约0℃。

结构式(III)所示的起始化合物的脱水导致生成结构式(II)所示的1-[3-溴-(2S)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸苄酯，并含0到25％1-[3-溴-(2R)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸苄酯杂质。