[发明专利]4(3H)-氧代-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及N-[4-（N-（2-氨基-4（3H）-氧代-5，6，7，8-四氢吡啶并-[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]氨基）苯甲酰基]-L-谷氨酸的衍生物（这些衍生物是抗肿瘤药剂）及它们的制备和应用，以及在这些衍生物的制备中有用的中间物。

叶酸抗代谢物氨基蝶呤和氨甲蝶呤（也称为10-甲基氨基蝶呤）是抗肿瘤药剂，这些化合物抑制包括叶酸的代谢衍生物的酶促转化作用。例如氨甲蝶呤抑制二氢叶酸还原酶（它是一种由二氢叶酸盐还原成四氢叶酸盐所必需的酶）而二氢叶酸是在用胸苷酸合成酶使2-脱氧尿苷酸转化为胸苷酸时形成的。

已经合成了叶酸的及氨基蝶呤的其他衍生物并已作为抗代谢物进行了试验。在这些化合物中即在分子中通常为亚氨基或次氮基占据的位置上分别为亚甲基或次甲基所占据的化合物。这些化合物具有不同程度的代谢拮抗活性。10-脱氮杂氨基蝶呤具有高度的活性（Sirotak等人，癌症治疗报告书，1978，62，1047）而5-脱氮杂氨基蝶呤则具有与氨甲蝶呤相似的活性（Taylor等人，有机化学杂志，1983，48，4852）。据报告8，10-二脱氮杂氨基蝶呤具有活性（美国专利第4，460，591号）而5，8，10-三脱氮杂氨基蝶呤显示抗小鼠L1210白血病的活性（Yan等人，杂环化学杂志，1979，16，541）。另一方面10-脱氮杂叶酸却没有显示出显著的活性（Struck等人，医药化学杂志，1971，14，693）而5-脱氮杂叶酸仅有微弱的细胞毒性。8，10-二脱氮杂叶酸作为二氢叶酸还原酶抑制剂仅有 一定程度的效力（De    Graw等人，“蝶啶的化学和生物学”，Elsevier，1979，229）而5，8，10-三脱氮杂叶酸也仅仅显示出一定程度的抗小鼠L1210白血病的活性（Oatis等人，医药化学杂志，1977，20，1393）。在医药化学杂志，28∶7，914（1985）中Taylor等人发表了5，10-二脱氮杂氨基蝶呤和5，10-二脱氮杂-5，6，7，8-四氢氨基蝶呤以及相应的5，10-二脱氮杂蝶呤衍生物。

本发明涉及（ⅰ）4（3H）-氧代-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶类的化学式如下：

式中：

R¹是氢、甲基、乙基、或R⁵CO-在此基团中R⁵是氢或具有1至6个碳原子的烷基;标有＊符号的碳原子的构型是L型;（ⅱ）此化学式的互变异构体;（ⅲ）它的可做药用的盐。

本发明也涉及这类化合物的制备方法和在这些制备中有用的中间物，并涉及在抗肿瘤中应用这些化合物的组合物及方法。

本发明的化合物是5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶杂环的衍生物，此杂环上的原子其位次编号如下：

化学式Ⅰ的化合物与相应的4-羟基化合物之间存在着互变异构平衡：

为了方便起见，上述用4（3H）-氧代的形式来描述而且本说明书中全部应用相应的命名原则，应该理解在每一种情况下这一名词包括互变异构的3，4-脱氧-4-羟基式。

在谷氨酸链上，标有＊号的碳原子的绝对构型是L型，与在丙氨酸上的相应的α-碳原子的绝对构型相同。在5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶环系统的6-位上的碳原子也是一个手性中心，导致产生d，L-和1，L-非对映异构体，这两种形式的异构体（当应用色谱法时，可用机械方 法将它们分离）也包括在本发明的范围内。

本发明包括可作医药用的盐类，这些盐类要未与酸形成（包括在8-位上的氮原子上形成的盐）要未与碱形成（包括在谷氨酸残基上的羧酸基团上形成的盐）。与碱形成的盐类包括碱金属、碱土金属、无毒性金属、铵、取代的铵等的盐类，例如钠、钾、锂、钙、镁、铝、锌、铵、三甲铵、三乙铵、三乙醇铵、吡啶鎓、取代的吡啶鎓等等。与酸形成的盐类包括可作医药用的、无毒的酸加成盐类，例如由（ⅰ）无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等所成的盐，（ⅱ）有机羧酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丁二酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、4-苯氧基苯甲酸、2-乙酸氧基苯甲酸、4，4′-亚甲基双（3-羟基-2-萘酸）、烟酸或异烟酸、和（ⅲ）有机磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙基-1，2-二磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或萘-2-磺酸。

本发明的化合物作为一种底物对应用于叶酸特别是叶酸代谢衍生物的一种或几种酶有作用。