[其他]硝基呋喃衍生物及其制备方法和在治疗中的应用

说明书

本发明的目的是获得硝基呋喃衍生物及其制备方法和在治疗中的应用。

本发明的化合物相当于如下的通式（Ⅰ）

式中的n为0或1，R为下列取代基之一：咪唑并（1，2-a）吡啶-2-基、咪唑并〔2，1-b〕噻唑-6-基、咪唑并〔1，2-a〕哌嗪-2-基、5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕哌嗪-2-基、7-乙酰基-5，6，7，8-四氢咪唑并（1，2-a）哌嗪-2-基、咪唑并〔1，5-a〕吡啶-1-基、咪唑并〔1，5-a〕吡啶-3-基、吡唑并〔1，5-a〕吡啶-3-基、吲嗪-1-基、吲嗪-3-基、5，6，7，8-四氢吲嗪-1-基、5，6，7，8-四氢吲嗪-2-基、6H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯-5-基、4H-噻吩并〔3，2-b〕吡咯-5-基、4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-基、2H-苯并咪唑-2-基、咪唑并〔1，2-a〕吡啶-3-基。

按照本发明制备化合物（Ⅰ），用下式相应的酰肼（Ⅱ）与5-硝基-2-呋喃甲醛（或其乙烯基代物）在醇类溶剂（如甲醇、乙醇或2-甲氧基乙醇）中，保持20℃及迴流温度之间进行缩合，即可制得式（Ⅰ）的化合物，所得衍生物自行从反应介质中结晶出来。3-（5-硝基呋喃-2-基）丙烯醛是由5-硝基呋喃甲醛与乙醛间进行醇醛缩合而制得的，随后用色谱法在硅胶柱中提纯。

按照文献中所叙述的，用相应的羧酸或羧酸酯，在无缩合剂或有缩合剂（如二环己基碳二亚胺、1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉等）存在下与干燥的肼反应，即可制得酰肼（Ⅱ）。

以下实例说明本发明，通过红外及核磁共振谱分析证实所有化合物的结构。

实例1    咪唑并（1，2-a）吡啶-2-甲酸的〔（5-硝基呋喃-2-基）亚甲基〕酰肼。

1.1    咪唑并（1，2-a）吡啶-2-甲酸的酰肼

将4.2毫升三乙胺加到8.1克咪唑并（1，2-a）吡啶-2-甲酸乙酯氢溴化物（见J.G.Lombardino，J.Org.Chem.30，2403，1965）于75毫升甲苯中的悬浮液中，过滤和蒸去甲苯，将残留物溶于75毫升乙醇和6毫升肼中，随后将混合物回流4小时。

过滤沉淀物，得到咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-甲酸的酰肼，熔点195-198℃。

1.2    〔（5-硝基呋喃-2-基）亚甲基〕咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-甲酰肼。

将5.2克（0.037摩尔）5-硝基-2-呋喃甲醛及6克（0.034摩尔）上面得到的酰肼在150毫升甲醇中的悬浮液再回流3小时。

冷却后，过滤沉淀物，用沸甲醇溶解后过滤，干燥，得化合物，熔点280℃。

实例2    （5-硝基呋喃-2-基）亚-2-丙烯基咪唑并（2，1-b）噻唑-6-甲酰肼。

按照实例1.2的同样操作方法，使1.1克（0.065摩尔）3-（5-硝基呋喃-2-基）-2-丙烯醛及7.2克咪唑并（2，1-b）噻唑-6-甲酰肼于甲醇中反应，得到的产品熔点332℃。

实例3    〔（5-硝基呋喃-2-基）亚甲基〕的7-乙酰基-5，6，7，8-四氢咪唑并（1，2-a）哌嗪-2-甲酸的酰肼。

3.1    7-乙酰基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕哌嗪-2-甲酸的酰肼

将5.9克（0.03摩尔）5，6，7，8-四氢咪唑并（1，2-a）哌嗪-2-甲酸乙酯（如J.P.Chapat，在J.Chem.Research，1984，468-80中所叙述）加入到已冷却到0-5℃的8.3毫升乙酸酐中，然后将混合物放置两天。

将以上混合物倒入冰水中，用二氯甲烷提取，随后用水洗有机相，直至pH为中性，干燥有机相，过滤，蒸发，得7-乙酰基-5，6，7，8-四氢咪唑并（1，2-a）哌嗪-2-甲酸乙酯，熔点97℃。

将如此得到的6克酯于10毫升肼中回流20分钟，蒸去多余的肼，得到的油状物用色谱法在硅胶柱上提纯。（二氯甲烷、甲醇、氨水19/10/11）得酰肼，熔点182℃。

3.2    7-乙酰基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕哌嗪-2-甲酸的〔（5-硝基呋喃-2-基）亚甲基〕酰肼。

按照实例1.2的同样操作方法，使1.9克上面得到的酰肼与1.3克5-硝基-2-呋喃甲醛在甲醇中反应。得到的化合物熔点255℃。

实例4    3-苯基咪唑并（1，2-a）吡啶-2-甲酸的〔（5-硝基呋喃-2-基）亚甲基〕酰肼。