[其他]制备新的联二苯正丙胺衍生物及其盐的方法

说明书

本发明涉及一种新的联二苯正丙胺衍生物以及它们的可用于治疗的成盐化合物的制备方法，这些化合物主要用于心血管病的治疗。

已知几种联二苯正丙胺衍生物具有治疗心脏病的特性，如：含异戍（间）二烯基的胺〔Arzneimittelforschung，10，569，573和583（1960）;Arch.Pharm.295，196（1962）〕还有一种具有扩张冠状动脉作用的钙拮抗剂苯乙二苯丙胺〔氮-（3，3-二苯基-丙基）-α-甲基苄胺〕广泛用于缺血性心脏病例如心绞痛（A4086-7）S20/SM）和一些其它心血管病的治疗。（匈牙利专利号150，534）。目前已制备许多苯乙二苯丙胺衍生物，其中联二苯正丙胺部分的一个或两个苯基带有一个或多个取代基;然而，据报告，这些衍生物的生物活性没有一个能超过苯乙二苯丙胺〔J.fur    Prakt    Chem.34（1966）;magy.kem.Folyoirat    74，20（1968）〕。

现在已意外地发现了通式（Ⅰ）及其盐类的一些新型化合物具有更好的生物作用，

其中：

R¹代表氢或一个甲基;

R²代表氢，一个甲基或n-癸基;

Z表示一个由R³，R⁴和R⁵所取代的苯基，

其中：

R³代表氢，氟，氯或溴或一个硝基C_1-12烷基，C_1-4烷氧基，苯氧基或苄氧基;

R⁴和R⁵代表氢，氯或一个羟基，烷氧基，苄氧基，乙酰胺基或羧基;或

R⁴和R⁵在一起形成一甲二氧基，或;

2可以代表一个4-甲氧基萘基或4-乙氧基萘基;

R⁶代表氢或氟，

以R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自均不能同时代表氢为附带条件。

由通式（Ⅰ）化合物的较好基团所形成的这些衍生物-其中R¹如上所述，R²代表一个甲基，R³代表囟素，R⁴，R⁵和R⁶分别代表氢-具有明显的抗心绞痛的作用。在这些衍生物中，囟素可以是氟，氯或溴。因此，盐酸2-（4-氯苯基）-6，6-二苯基-3-氮杂己烷对由加压素引起的大鼠急性冠状动脉供血不全有非常强的作用。在按2NE/Kg的剂量给大鼠静脉注射加压素引起心绞痛之前2分钟给大鼠静脉注射上述化合物，其ED₅₀的值为0.054mg/kg，相比之下，苯乙二苯丙胺在同样条件下所测定的ED₅₀值为2.30mg/kg。因此，在相同条件下，本发明化合物（在相同条件下）的效力约为苯乙二苯丙胺的42倍。

另一个具有较高疗效的通式（Ⅰ）化合物基团的衍生物，其基团中R¹和R²是氢，苯乙基部分的苯环是多取代的。在此种情况下R³最好是烷氧基。这种类型的化合物不仅具有苯乙二苯丙胺的抗心绞痛活性-通式（Ⅰ）化合物的作用更强和持续时间更长-而且对心脏病的治疗还出人意料地具有其它新型的有利作用。因此，2-（3，4-二甲氧基苯基）-6，6-二苯基-3-氮杂己烷（下文中，此化合物的盐酸盐写成KHL-8430）对由加压素引起的大鼠心绞痛或由冠状动脉堵塞引起的狗心肌缺血的疗效强度和持续时间都大大超过苯乙二苯丙胺，此外，本化合物无论是静注和口服，其毒性都小于参考化合物。

在加压素引起的大鼠心绞痛的试验中〔Papp和Szekeres：Arch.int.Pharmacodyn.160，147（1966）〕，分别测定在静脉注射加压素之前两分钟或者口服加压素之后60分钟应用KHL-8430和苯乙二苯丙胺的抗心绞痛活性，并测定静脉注射和口服此两种药物时的毒性值，治疗指数以及KHL-8430的治疗与苯乙二苯丙胺治疗率的商，并综合列于表1。

表1

化合物    静脉注射    口服

LD₅₀LD₅₀