[发明专利]制备螺环-连接的吡咯烷-2，5-二酮类的方法

说明书

本发明涉及制备具有对醛糖还原酶的有效抑制活力和能用来减轻和预防慢性糖尿病并发症的螺环-连接的吡咯烷-2，5-二酮类的新方法。

说得详细一些，本发明涉及制备由分子式为

所代表的螺环-连接的吡咯烷-2，5-二酮类的方法，其中，X₁和X₂各自独立地代表一个氢原子、一个卤原子、一个低级烷基或一个低级烷氧基，Y是一个亚甲基、一个氧原子或一个硫原子，R₁、R₂、R₃和R₄每个独立地代表一个氢原子、一个低级烷基或与跟它们相邻的碳原子组成一个苯环。

我们已经发现，分子式（Ⅰ）的螺环-连接的吡咯烷-2，5-二酮类具有有效的对醛糖还原酶的抑制活力并能用来减轻和预防慢性糖尿病并发症，如白内障、神经病、肾病或视网膜病（日本专利，公开公报JP61-142984;美国专利4，593，092）。

下面引述了日本专利公开公报JP61-142984中描述的制备分子式（Ⅰ）的化合物的方法（以后称为以前的方法），其反应历程如下：

这样，通过把无机氰化物与分子式（Ⅷ）的化合物。（其中X₁、X₂、Y、R₁、R₂、R₃和R₄的定义如前）加成，然后在氯化氢存在下进行分子内环化后再在酸性介质中、于加热条件下脱羰来制备分子式（Ⅰ）的化合物。

对于分子式（Ⅰ）的化合物的大批生产来说，以前的这个方法的缺点是由于须处理大量的无机氰化物而带有危险的操作。此外，为防止因处理大量含氰化物的废料所引起的污染需要高昂的管理费。

此外，在下一步用氯化氢处理下的环化步骤中，从残留的无机氰化物生成了气态氰化氢，因此难以保证操作者的安全。如果这样的问题不解决，就不能实现分子式（Ⅰ）化合物的大量生产。

本发明的目的是提供一种不用无机氰化物生产分子式（Ⅰ）的化合物的安全的方法。

为了克服以前的方法的缺点，经我们进行了持久而积极的研究结果得到不用无机氰化物制备分子式为

的螺环-连接的吡咯烷-2，5-二酮类的新方法因而完成了本发明，式中X₁和X₂每个独立地代表一个氢原子、一个卤原子、一个低级烷基或一个低级烷氧基，Y是一个亚甲基、一个氧原子或一个硫原子，R₁、R₂、R₃和R₄每个独立地代表一个氢原子、一个低级烷基或与跟它们邻近的碳原子组成一个苯环。

更确切地说，分子式（Ⅰ）的化合物中用于X₁、X₂、R₁、R₂、R₃和R₄中的术语“低级烷基”指有1到3个碳原子的直链或带支链烷基，如一个甲基、乙基、正丙基或异丙基。用于X₁和X₂中的术语“低级烷氧基”指有1至3个碳原子的烷氧基，如一个甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。用于X₁和X₂中的术语“卤原子”指一个氟、氯、溴或碘原子。Y指一个亚甲基、氧原子或硫原子。当R₁、R₂、R₃和R₄与跟它们邻近的碳原子组成一个环时，该环指一个苯环。

分子式（Ⅰ）的化合物能用下面所示的新方法制备。这里，X₁、X₂、Y、R₁、R₂、R₃和R₄（除了另加说明以外）指上面所指的那些基团中的任一组合。