[其他]β-内酰胺化合物和其制备方法，含该化合物的治疗细菌感染的组合物及合成该化合物的中间产物

说明书

本项发明涉及新的β-内酰胺化合物，具体地说涉及作为抗生素用的新头孢菌素系列化合物，它们的制备方法，其合成的中间产物以及它们的用途。

在此之前，人们已经知道β-内酰胺系列抗生素具有抗革兰氏阳性和阴性菌的抗菌活性，而且许多这类化合物已经用于实践。其中，被称作为第三代头孢菌素抗生素的系列化合物具有广谱的抗菌作用，而且在医疗领域中特别有价值。

然而，虽然上述化合物中的一些已被用于实践，但它们对铜绿假单胞菌（Pseudomonas    aeruginosa）的抗菌活性均很差。进而言之，它们中的一些种类对除铜绿假单胞菌之外的革兰氏阴性菌有良好的作用，但它们的缺点是对革兰氏阳性菌的活性差，而且伴随着头孢菌素使用的日益增多，接触头孢菌素的菌种也日渐显示出增强了的交叉抗性。再者，许多β-内酰胺类抗生素在人血中的半衰期都相对地较短，因此每天要施用2-3次，因而以非肠胃道给药时就会给患者造成痛苦。因此，急需的是这样一种β-内酰胺，它在血液中是长效的，而且以小剂量使用时就可显示出与现有药品相似或更优越的效果。

在这种情况下，本发明者对高效、广谱的抗菌化合物进行了广泛地研究，其结果是，发现了式（Ⅰ）的化合物具有作为治疗细菌感染疾病的药用组合物的优良特征，而且完成了本发明。

本发明涉及由式（Ⅰ）代表的化合物和其药理上可接受的盐，它们的制备方法及合成中间产物，含所述化合物作为活性组分的治疗细菌感染疾病的药用组合物。

其中R₁和R₂各自是氢原子或低级烷基;M是氢原子，保护基团或在人体中易于水解的离去基团;R′和R″各自是氢原子或保护基团;A是由取代的或未取代的含氮杂多环所取代的巯基或是下式（a）代表的基团;

其中的R₃和R₄各自是氢原子或低级烷基，如果R₁和R₂均为氢原子，则R₃和R₄就不能是氢原子。

再者，式（Ⅰ）化合物的水合物和有机溶剂化物当然也包括在本发明的范围内。

在此，对在上述式（Ⅰ）中概述的各基团给以更详细的描述。

对R₁、R₂和R′的解释

R₁和R₂各自是氢原子或低级烷基。R′是氢原子或保护基团。

上述的低级烷基包括直链或支链的具1-3个碳原子的烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基等等。由R所代表的保护基团包括二苯甲基，叔丁基，对硝基苄基，三甲基硅基等。

对R″的解释

作为保护基团，可提及的有例如低级酰基，如乙酰基，丙酰基等等;低级烷氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基等等。

对M的解释

M是氢原子，保护基团或在人体中易被水解的可去基团。

当M是保护基团时，可提及的有二苯甲基，叔丁基，对硝基苄基，三甲基硅基等等。

再者，当M是在人体中易被水解的可去基团时，可提及的有乙酸基甲基，α-乙酸基甲基，新戊酰氧甲基（pivaroyloxymethyl），α-乙氧羰氧基甲基，α-甲氧羰氧基甲基，α-甲氧羰氧基乙基，α-乙氧羰氧基乙基，1-二氢化茚基，二苯并[c]呋喃酮基，5-甲基-2-氧代-1，3-二氧代-4-基-甲基等等。

对A的解释

当A由式（a）-OOCNR₃R₄所代表时，由R₃和R₄所代表的低级烷基的定义如上述对R₁和R₂的定义。

再者，A可以是由被取代或未被取代的含氮杂多环所取代的巯基。这种被杂环取代的巯基可提及的有如下式（b），（c），（d）或（e）：