[发明专利]制备4-(2-羟基-3-异丙氨基-丙氧基)-苯乙酸酯和/或氨酰心安的立体有择性的方法

说明书

本发明涉及的是制备atenolol（4-（2-羟基-3-异丙氨基-丙氧基）苯乙酰胺）的立体有择体和药用盐，象酸加成盐，及4-（2，3-环氧丙氧基）苯乙酸酯和4-（2-羟基-3-异丙氨基-丙氧基）苯乙酸酯的立体有择体的制备方法。

许多合成的生物活性化合物是立体异构体混合物。这些混合物一般用于农业和制药中。通常大多数所要的生物活性仅由一种异构体决定，而混合物含有两个或多个立体异构体，这样混合物效力就降低了。继续使用立体异构体混合物的一个主要原因是分离立体异构体的费用超过了增加活性的效益。可是现代药学家正日益注意到服用混合物所带来的其它问题，这就是一个或多个立体异构体不仅仅看作是杂质会没有治疗作用，甚至会产生包括毒性的其它不需要的生理作用。

下面通过举一些例子介绍生物活性和单一立体异构体之间的联系。

在药物领域中，大多数β-肾上腺素能的阻断剂是由混合物代表的，虽然，该混合物活性主要是由一种立体异构体决定的。另举一例，已知药物柳安心定兼有a-肾上腺素能阻断和β-肾上腺素能阻断作用，所显示的作用归因于四个异构体混合物中的两个分别成对的异构体。N，Toda等在J.pharmacol.Exp.Ther.207（1978）311中报道（-）-甲氧乙心安在减轻家兔心房和气管肌对异丙肾上腺素（β-肾上腺素受体兴奋剂）的反应上，其效果是（+）-甲氧乙心安的270到380倍。

通用分离单一立体异构体β-阻断剂的路线大体上包括化学分析或者由立体异构前体物进行的过长的化学合成，见美国专利4，408，063和L.M.Weinstok等在J.Org.Chem.41（1976）3121发表的。制备类似于氨酰心安S对映体（有光学活性立体异构体）的这些方法在工业上没有经济效益。因此，本发明的目的是提供一制备某些立体异构体有效的方法，它是可在工业规模进行，在经济上具有吸引力的方法。

微生物在气/固条件或两液相条件下将短链烯烃（C₂-C₄）立体有择的转变为它们相应的环氧烷烃的生物反应能力已由J.Tramper et al等证实（第三届欧洲生物技术会议，Munchen，1984，9.10-14）。微生物制环氧烷烃的另一个例子见美国专利4，106，986，该专利中介绍了将直链1-烯烃（C₂-C₂₀）转变为1，2环氧烷烃。在欧洲专利EP-A-0099609中介绍了将丙烯和1-辛烯转变为它们相应的环氧烷烃。可是，由这些已知方法不能推论到取代的烯烃，象4-烯丙基苯乙酸酯，这些已知方法仅能用于直链烯烃，偶尔也用于支链烯烃。

欧洲专利EP-A-0166527更详细介绍了环氧化物的制备方法，即由微生物将烯丙基醚转变为相应的2，3环氧丙醚。然而在这种应用中，环氧化作用仅用8个苯基烯丙基醚做了检验，其中仅有三个能生成β-肾上腺素能阻断物。

进一步讲，环氧化合物的光学纯度是低的并在71%和79%之间变动，这取决于所使用的环氧化物和所用的微生物。因此，最终产物仍然需要拆分成两个对映体。

本发明提供了一个立体选择的环氧化方法，其特征是将具有立体选择环氧能力的微生物作用于4-烯丙氧基苯乙酸的酯从而生成相应的主要为S构型的4-（2，3-环氧丙氧基）苯乙酸的酯。

由于S构型占优势，我们认为所述的具有S构型的环氧化合物重量在50%以上，实际上，本发明所产生的S构型环氧化合物至少占重量的70%，较好占80%，最好能占到重量的90%。

具有S构型占优势的环氧丙氧化合物可通过本身已知的方法转变成atenolol，该方法可保持丙氧基侧链的S构型。虽然，原则上，任何4-烯丙氧基苯乙酸的酯都可用于本发明，但实际表明所用酯一般是低烷基的酯，所含碳原子数最多是6，一般是4，较好的是甲酯或乙酯。然后环氧丙氧基苯乙酸的酯与异丙胺反应，生成对应的4-（2-羟基-3-异丙氨基-丙氧基）一苯乙酸的酯，然后该酯通过与氨反应酰胺化形成atenolol。如果需要的话，产物atenolol可按已知的方法与适当的酸反应转变成合意的药用盐。

较好的方法是通过选择适宜的微生物实现，则形成S构型的atenolol至少占重量70%，较好占80%，最好占90%。

用“有立体选择环氧能力的微生物”这个术语是指细菌，酵母菌，真菌。适宜的细菌是属于假单胞菌属的微生物。