[其他]P-羟基肉桂酰胺衍生物与含有该衍生物的黑色素抑制剂

说明书

本发明涉及新的羟基肉桂酰胺衍生物和以该衍生物为活性成分的黑色素抑制剂。

皮肤的颜色主要受表皮色素量的影响。黑色素由黑素细胞产生并释放给周围的角质细胞，然后在角化的过程中脱落，从而得以保持表皮内固定的浓度。因此，皮肤的颜色变得均匀，一年之间的肤色变化甚微。但是，黑色素的产生机制受紫外线和黑素细胞刺激激素（MSH）或老化的刺激，临床上可以看出皮肤的黑化。若黑化发生在局部，就会出现与周围正常皮肤的明显差别，并可形成色素点，例如雀斑或褐黄斑。

这些色素点、雀斑、黄褐斑和随老化而加重或变得很难消退，从而成为老年人典型皮肤病之一。因此强日晒后色素沉着烈要求有一种药物能使色素点恢复到周围正常皮肤的颜色。

为此目的，一些药物被推荐，其中的一些已被应用。例如过氧化物被认为有清除黑色素的功能。被应用的类似药物有过氧化氢，过氧苯酰等。但是，这些化合物极不稳定，而且并未显示具有防止色素沉积的实际效果。近年来，含具有还原作用的维生素C（L-抗坏血酸）的化妆品已被应用，但维生素C是不稳定的而且看来很少明显效果。在欧洲和美国，应用对苯二酚及其衍生物以及各种儿茶酚治疗色素点或作为有色人种皮肤的增白剂。但这些化合物有时可引起刺激和过敏，因此从安全方面考虑是很不令人满意的。而且，在一些情况下，它们引起白斑，所以很难用作黑色素抑制剂。除此之外，种种黑色素抑制剂（或增白化妆品）虽被推出但很少是安全的，而且显示减轻色素沉着实际效果者也不多。

本发明者在日本的专利申请号60-1907中公开了13P-羟基肉桂酰胺衍生物，其分子式为（a），其中R代表一个氢原子，一个烷基，环烷基或具有1～24碳原子的烯烷基组，这些衍生物具有黑色素抑制作用。

但是，这些化合物在配化妆品时与其它拼料的可混性方面以及经皮吸收性方面均不令人满意。

在这些情况下，在工艺方面，本发明者作了进一步的研究，并且发现下列通式（Ⅰ）的P-羟基肉桂酰胺衍生物的黑色素抑制作用比通式（a）好，用在化妆品中具有与其它拼料更好的可混性。这些衍生物不发生皮肤刺激作用和过敏。本发明是根据上述发现而完成的。

根据发明，这里提供一种黑色素抑制剂，它含有作为一种活性成分的下列通式（Ⅰ）的P-羟基肉桂酰胺衍生物，

其中R₁表示一个氢原子或一个2-羟乙基基团，R₂表示一个羟甲基基团或一个羧基基团。

根据通式（Ⅰ）的P-羟基肉桂酰胺衍生物，下列的（Ⅱ）式的化合物是一种新化合物，其中R₁

为一氢原子或为羟乙基组。相应地，本发明还提供了公式（Ⅱ）的新的P-羟基肉桂酰胺衍生物。

下列公式（Ⅲ）的N（P-羟基肉桂酰）甘氨酸属于本发明应用的有效的黑色素抑制剂范围之内，而且是一种已知名的化合物。

此化合物容易制备，例如，按下列反应顺序

根据本发明，新的P-羟基肉桂酰胺衍生物（Ⅱ）的制备并不困难。例如，衍生物（Ⅱ）是根据下列反应图解制备的，其中单或二乙醇胺（Ⅴ）与一个P-醋酸基肉桂酸囟化物（Ⅳ）反应，然后脱乙酰基

其中Ⅹ表示囟素原子，R₁与上述规定相同。

化合物（Ⅳ）与（Ⅴ）之间的反应是根据已知的胺制备反应来进行的。反应的进行最好以叔胺作酸捕集剂，或应用的化合物（Ⅴ）之量超过（Ⅳ）二倍分子量，其目的也是作为酸捕集剂。应用于反应中的叔胺有如吡啶，三乙胺，三丁胺，皮考林，喹啉等等。反应中应用的溶剂为二氯甲烷，氯仿等。也可用在反应中呈惰性的其它溶剂。反应温度一般介于-20℃～100℃之间。由于反应过程是放热的，最好将系统冷却于-10℃～30℃之间进行反应。

所得的化合物（Ⅵ）可被离析，最好通过下一步的脱乙酰作用而不作离析。脱乙酰是在惰性溶剂例如甲醇、乙醇等之内通过与伯胺或仲胺的反应来进行，反应温度为0～100℃，最好30～60℃。伯胺与仲胺的例子包括甲胺乙胺，二甲胺和二乙胺等。

发明的黑色素抑制剂一般应含有P-羟基肉桂酰胺衍生物（Ⅰ），其量由0.01～50重量%（以下均以%表示），1～20%较佳，5～10%最好。发明的黑色素抑制剂可采取种种剂型例如搽剂，乳剂，霜，或软膏，贴剂，在有机溶剂中的溶液，包扎剂，凝胶等。