[其他]经皮吸收给药的药剂及其制法

说明书

本发明是有关含尼古兰地（Nicorandil）的经皮吸收给药的药品及其制法。具体些说，本发明是关于经皮吸收给药的药剂，如带状（tapes）和/或片状（sheets）贴剂（以下统称贴剂）以及软膏等等;这些药剂具有优良的经皮吸收性，且其中所含各种药物成份都十分稳定。

尼古兰地，即N-（2-羟乙基）烟酰胺硝酸盐，是一种治疗由多种机能失调所引起的心绞痛的有效药物，因为它有扩张冠状血管、抑制冠状动脉收缩的作用，而且对通过心脏的血流或心机能影响不大（见已审查的日本专利申请58-17463）。市场上出售的尼古兰地是一种口服药物。而一般说来，药物口服时的吸收速率因肠胃中的条件而变，象pH值、有无其它内容物等，因此难以使药物长时间地以稳定速率逐渐被吸收。上述尼古兰地口服时，有时会产生副作用，如起立性低血压、头痛，这是由于血液中尼古兰地含量迅速增加所致。

已知某些经口服难于以均匀速率吸收的药物可以做成经皮吸收给药的药物剂型。典型的一种抗心绞痛药物是硝酸甘油贴剂（见日本专利申请公开56-133381）。也有人建议把上述尼古兰地做成一种贴剂。例如，在日本专利申请公开59-10513中就提出，将玻璃化点（Tg）为-70～-10℃，且在常温加压下有粘性的一种聚合物与尼古兰地粘混在一起，并将此药剂涂在支持物上制成贴剂。

在上述日本专利申请公开59-10513所公开的贴剂型药剂中，已给出一些基本的必要条件，如：构成载体（basematerial）的聚合物的结构必须适宜与尼古兰地相配伍;载体中大部分尼古兰地不被结晶化;尼古兰地应能从载体中以适合皮肤吸收的速率释出等。但尼古兰地在高温或高湿度条件下，或在溶液中[见Iyakuhin    Kenku，Vol.14（issue    6），pp968-979，1983]比较不稳定，而且在满足以上文献所规定条件的各种药剂中，尼古兰地是极不稳定的一种。此外，在药剂的长期储存过程中，尼古兰地的稳定性不能保证。

本发明的经皮吸收给药的药剂克服了上面讨论的和先有技术中存在的其它许多缺点和不足。该药剂包括一种载体以及很细的尼古兰地和/或尼古兰地盐结晶，这些结晶可均匀分散于整个上述载体之中，其平均粒度为2微米或更大。

上述药剂中最好还含有促进皮肤吸收的吸收剂。

尼古兰地和/或尼古兰地盐结晶的平均粒度最好在4～30微米范围内。

上述药剂最好是贴剂或软膏。

本发明的经皮吸收给药的药剂的制法包括：将尼古兰地和/或其盐溶于尼古兰地的优良溶剂中，而将载体溶于尼古兰地的不良溶剂中;随后将所得两种溶液相混合，得到含平均粒度为2～30微米的尼古兰地结晶沉淀的混合液;再将所说的优良溶剂和所说的不良溶剂从所说的混合液中基本除净。

上述混合液中最好含有促进皮肤吸收的吸收剂。

上述方法最好还包括：把上述混合液涂在一种载体上，然后经干燥除去溶剂，最终得到一种在柔性支持物上有一粘合层的贴剂，此粘合层中含有所说的尼古兰地。

上述载体最好是疏水性的。

上述载体最好是粘性橡胶载体。

上述粘性橡胶载体最好是1，4-顺-聚丁二烯。

粘性橡胶载体最好是粘性硅橡胶。

上述尼古兰地盐最好是尼古兰地与一种有机酸的盐;该有机酸是下列有机酸中的至少一种：富马酸、草酸、水杨酸、酒石酸、戊二酸、马来酸以及对-甲苯磺酸。

上述促进皮肤吸收的吸收剂最好是1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮。

上述的促进皮肤吸收的吸收剂最好是脂肪酸酯与具有酰胺键的化合物的组合;具有酰胺键的化合物包括下列化合物中的至少一种：N-酰基肌氨酸、由脂肪酸制得的单乙醇酰胺、由脂肪酸制得的二乙醇酰胺、由脂肪酸制得的单乙醇酰胺的烯化氧加合物、由脂肪酸制得的二乙醇酰胺的烯化氧加合物。

上述优良溶剂最好是下列化合物中的至少一种：四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿;而上述不良溶剂最好是下列化合物中的至少一种：正己烷、环己烷、正戊烷、环戊烷、正庚烷、环庚烷、甲苯、氟利昂。

所以，本发明可以达到下述目的：（1）提供一种经皮吸收给药的药剂，其中所用的药物-尼古兰地和/或尼古兰地盐的稳定性很高，因此可以长时间地储存该制剂，此外，此尼古兰地药物的释放和/或经皮吸收都很好;（2）提供一种具有以上（1）中所述优良性能的贴剂或软膏;（3）提供一种制造具有以上（1）中所述优良性能的药剂的简便方法。