[其他]二氢吲哚的制备方法

说明书

本发明是关于制备取代二氢吲哚酮（indolidone）衍生物的改良方法。在EP    0113694中，描述该化合物用于心脏血管治疗。

EP    0113694A描述了制备取代二氢吲哚酮衍生物的方法，其包含用催化氢化法还原2-硝基苯醋酸前体，接着自发环化所形成的中间体。该氢化是低至中压下于例如乙醇的有机溶剂中进行。

现已意外地发现，可在作为溶剂的水中以转移氢化法进行还原，而得到高得率和高纯度的所需的取代二氢吲哚酮。在大规模地制造供治疗的化合物时，产品的质量和得率尤为重要。

因此，本发明提供一种制备结构（Ⅰ）的化合物或其药物上可接受盐的方法

式中，

每一基团R为氢，C_1-6烷基，C_3-6烯丙基，苯基C_1-6烷基或4-羟基苯基C_1-6烷基;

R¹、R²及R³为氢或C_1-6烷基;

R⁴为氢或羟基;且

n为1至3，

其包含还原结构（Ⅱ）的化合物

式中R、R²至R⁴如同结构（Ⅰ）所描述，R⁵为氢或阳离子，接着环化所形成的中间体，及随意地烷基化以形成其中R¹为C_1-6烷基的化合，以及随意地形成药物上可接受的盐，其特征在于结构（Ⅱ）的化合物的还原是在作为溶剂的水中经催化转移氢化而进行。

此制法能合适地用于制备其中每个R为C_1-6烷基，较佳为正丙基的结构（Ⅰ）化合物。此制法特别可用于制备4-（2-二丙基氨基乙基）-2-二氢吲哚酮或其盐酸盐。

此反应可适合于在其中R⁵为氢的结构（Ⅱ）化合物，即游离酸前体上进行;此反应较佳在其中R⁵为阳离子的结构（Ⅱ）化合物，即酸的盐上进行。合适地此阳离子为碱金属阳离子，较佳为铵（Na⁺）。

还原是在氢给体存在下，在合适催化剂上氢化进行。合适的催化剂包括，例如，阮内镍（Raney    Nickle）或稀有金属催化剂如在碳上的铂或钯。合适的氢给体包括例如水合肼或次磷酸钠。该还原较佳地在水合肼存在下，于稀有金属催化剂，特别是钯/碳上氢化进行。

还原合适在介于0℃及50℃间的温度，较佳在约环境温度或稍高，即15至25℃下进行。

因此，还原较佳在作为溶剂的水中，在15至25℃，有水合肼的存在下，于在钯/碳催化剂上经氢化而进行。

已发现当按照本发明进行结构（Ⅱ）化合物的还原以及随后的环化反应时，可制得高得率（约80-85%）和非常高纯度（HPLC    测得＞99%）的结构（Ⅱ）的化合物。

实例1

4-（2-二丙基氨基乙基）-2-二氢吲哚酮盐酸盐的制备

将1-2-（2-二-正-丙基氨基乙基）-6-硝基苯基）醋酸盐酸盐（1.13公斤，3摩尔）加入到氢氧化钠（240克，6摩尔）的水（6升）溶液中。再加入10%在钯/碳（225克），并搅拌此混合物20分钟同时冷却使温度降至20℃。

以氮气清洗烧瓶，并小心地加入水合肼（300克，6摩尔）。混合物的温度开始上升，并使用冷却将在加料时的温度维持至16及22℃间。加料约在1小时后完成，并在约20℃下搅拌此混合物达1.15小时。

过滤此反应混合物，并且用水（600毫升）洗涤滤饼。然后用浓盐酸（600毫升）酸化滤液，且将所得的混合物加热至70℃。随后将烧瓶从热源中移开，并于冰-水浴中冷却，然后在环境温度中静置过夜。

在搅拌下，将氢氧化钠（150克）加入混合物中得到pH值9的溶液。用醋酸乙酯（1.4升，然后2×800毫升）萃取产物。乾燥（MgSO₄，40克），过滤合并萃取液，然后将其加入正一丙醇（13升）中。搅拌下加入盐酸（300毫升），5分钟后形成沉淀物。

将混合物冷却至10℃（冰/盐）并且于10℃下静置1小时。滤出所产生的固体，用正一丙醇（2×500毫升）清洗，并乾燥，得到灰白色固体的标题化合物，735克，82.5%，熔点245-247℃。