[发明专利]制备具有绝对立体化学式结晶化合物的方法

说明书

本发明涉及式（Ⅰ）所示的免疫调节剂有利的制备方法，

式（Ⅰ）中R是甲基或乙基;和R⁴及R⁵各是氢，或R⁴及R⁵之中一个是氢，另一个是（C₁-C₆）烷基或（C₆-C₈）环烷基甲基;本发明还涉及反式-R-3-烷基-4-庚烯酸（Ⅵb，见后）、S-3-甲基-6-庚烯酸（Ⅹb，见后）和S-3-烷基-庚酸的制备方法和中间体，S-3-烷基庚酸的绝对立体化学式为

式（Ⅱ）中R规定如上，它们可用作合成式（Ⅰ）化合物的中间体;本发明涉及绝对立体化学式如（Ⅲ）所示的免疫调节剂（或前体）或其可用作医药的盐，

式（Ⅲ）中两个虚线中之任一个代表一个双键而不是两者同时都代表双键，R规定如上，R²及R³两者都是氢（Ⅲa）或其可作医药用的盐或R²和R³各自独立地为（C₁-C₆）烷基，（C₆-C₈）环烷基甲基或苄基（Ⅲb），附带条件是当末端6，7-位是双键时，R是甲基。

旋光纯的S-3-甲基庚酸（Ⅱ，R＝CH₃）原先由其相应的消旋体在-15℃通过多次重结晶其奎宁盐得到，产率未详细说明〔Levene等人J.Biol.Chem.，1932年95卷1-24页，在18页上，文献中称作2-正丁基丁酸-4〕。具有旋光活性的3-甲基庚酸相继报道可用一些其它的方法制备〔Soai等人，J.Chem.Soc.，Chem.Commun，1985年469-470页;Oppolzer等人，Helv.Chim.Acta.1985年68卷212-215页;Ohno等人，美国专利1986年4，564，620;Mori等人，Synthesis 1982年752-753页;Oppolzer等人，Helv.Chim.Acta.1981年64卷2808-2811页;Mukaiyama等人，Chem.Lett.1981年913-916页;Posner等人，J.Am.Chem.Soc.1981年103卷2886-2888页;Mukaiyama等人，Bull.Chem.Soc.Japan，1978年51卷3368-3372页;Meyers等人，J.Am.Chem.Soc.1976年98卷2290-2294页〕，但这些制备方法有一个或多个缺点（最大可能收率为50%，至少有50%不需要的副产物需要处理;至少有50%的不需要的副产物一直带到操作过程的最终几步;得到的产物酸不是旋光纯的;需要应用大规模制备中难于操作的有机金属试剂;总收率低;和/或所需试剂不易得到）。

现在所用的不对称环氧化作用〔所谓夏普勒斯（Sharpless）拆分〕以前已报告过（Katsuhi和Sharpless，J.Am.Chem.Soc.，1980年102卷5974-5976页;Sharpless等人，Pure    Appl.Chem.，1983年55卷589-604页）;此外还有立体定向的克莱森（Claisen）缩合反应（Chan等人，美国专利4，045，475）。

比较新的免疫药理学领域，特别是涉及免疫调节部分，取得迅速发展。种种天然发生的化合物已被研究，包括四肽妥福特西（tuffsin），化学名为N-〔1-（N-L-苏氨酰基-L-赖氨酰基）-L-脯氨酰基〕-L-精氨酸。多把注意力集中于合成聚糖肽衍生物，特别是那些称为胞壁酰二肽的化合物。

式（Ⅰ）的免疫调节剂（当R⁴＝R⁵＝H时一般为无定形冷冻干燥物）和它们的使用方法早在1985年11月25日提出申请的与此有关的国际专利（PCT）申请系列号PCT/US85/02351中叙述。由于人们还不能公开地获得该申请，这些化合物的制备和它们的使用方法已并入本公开以支持应用。

其它的免疫兴奋肽类在一些专利说明书中已有叙述：

L-丙氨酰基-α-戊二酸N-酰基二肽类，（见于1981年1月15日公布的西德专利3，024，355）;

含有D-丙氨酰基-L-谷氨酰基部分或L-丙氨酰基-D-谷氨酰基部分的四-和五-肽类（分别见于1981年2月4日公布的英国专利2，053，231和西德专利3，024，281）;