[发明专利]活性物质的控制释放装置

说明书

本发明一般地涉及在相当长或持续很久的时间间隔内以实际上恒定（即零级）的速率将活性物质控制释放入流体介质的装置。所述装置包括所述物质;后者是被均匀地分布并用在截头圆锥体的底部和边上（但不是顶部）的不可渗透的壁或包衣装在所述截头锥体形状的装置内。当装置是一种部份包衣的药片，特别是一种供哺乳动物口服的含有药物有效剂的药片时，本发明还涉及用于制造实际上是所述截头圆锥体形状的药片的药片压制机，和（在用惯用方法将这些药片完全包衣后）从药片的顶部（即较小直径的一端）将药片包衣除去的设备。

一种容易制备的并以零级速率可靠地将活性物质（例如药剂、清洁剂或除臭剂）释放入流体介质（气体或液体）的装置还具有一种难以理解的目标，尤其是当此种装置是以药片的形式，在体内将药剂控制释放入生物流体（例如胃肠道液）时。

一种早期推荐的方法是在美国专利第3113076号（1963）中由Jacobs提出的，其中将药物与一种合适的载体混合，并用挤出法来制备药片，其原理是形成外“内”表面积大致相等的药片，内表面可通过孔来进入。当外表面溶解时，表面积减少，而当内表面溶解时，则表面积增加。由于内部表面没有扩散效应，因此总表面以及溶解速率都会保持相当地恒定。Jacobs药片的最简单形式是一种圆柱形的，它藉大量的圆柱形洞来形成相等的内表面，这些圆柱形洞与外圆柱的轴平行，并通过在圆柱二端的许多孔来进入。一种有关的但更精致的装置是在美国专利第3，851，648号中Brooke公开的装置，此种装置考虑了关于内表面的扩散效应。Brooke公开了两端封闭的圆柱体容器，此容器的空腔是圆柱扇形的，在圆柱体的外表面上有槽形的孔（与圆柱体的轴平行）;所述的槽是在圆柱扇形的空腔的顶上。亦可参考Brooke等人在J.Pharm.Sci.66，159-162页中发表的文章（1977年）。实际上，此装置产生的释放速率开始时是较高的;Lipper等人在J.Pharm.Sci.66，163-164页中发表的文章（1977）。有人提议可将此种装置植于体腔内，但是并没有建议以一般药片的形式来使用此种装置，也没有建议制造此种药片的方法。

Langer等人在A.I.Ch.E.Symposium    Series第206号77卷，10-20页（1981年）中分析了几种接近零级释放动力学的几何形状;这些形状有，厚片（孔口在它一个主要面上）;包衣半圆柱体，在其平面上有一平行的半圆柱面孔口;和包衣半球体，在其平面的中心上有一个小的开口凹面。只有后者提供了接近零级的预测释放速率，不过，即使此时所预测的也只是较迅速的开始释放速率;即Hsieh等人在J.Pharm.Sci.72，17-22页中（1983年），所发表的释放水杨酸钠的实验结果。Hsieh等人推荐了一种制造此种药片形式的半球体装置的方法，该方法首先将药物与聚合物载体的混合物进行模压，然后将一支小棍或小珠插入平面的中心，包上包衣，最后从该平面上移去该小棍或小珠即形成小凹面。此种方法很难适合于高速制造药片。即使不用这些方法，Hsieh等人在此制造方法中，在包衣的技术和均匀地形成空腔方面，都遇到重要的困难。

根据类似于上面所讨论的药片的设计，在先有技术中也生产了在反刍动物的瘤胃或蜂窝胃内较长时期地释放活性剂的各种类型的团块。例如，可参看Dresback，美国专利第4220152号（1980年），Cardinal，美国专利第4601893号（1986年）和Guerrero等人，英国专利申请第2077103号（1980年）。

最近，Lai等人在1985年10月21～24日，A.Ph.A.会议摘要第133号中推导出从包括“具有凹窝形释放表面的半球体”（估计可能如上所述）和“截头圆锥体及带有中央释放孔的锥形圆柱体”的各种不同的几何形状的释放装置中释放药物的数学扩散模型。但并没有指出制备这些药片的实际的或推荐的制备方法，也没有提出截头圆锥体超过上述包衣半球体的任何可能的优点。