[其他]9-α-羟基甾族化合物及其制备方法和相应的9(11)-脱氢衍生物以及含有这些甾族化合物的药物组合物的制备方法

说明书

本发明是关于新的、具有一个取代的D-环的9-α-羟基甾族化合物、其制备方法以及制备9，11-二脱氢甾族化合物的后续脱氢方法。

目前用做药物的甾类化合物几乎都是直接或间接地来源于天然的甾类原料。起初，这种甾类原料主要是薯蓣皂甘元。为了减少对这种特殊化合物的依赖，人们已在研究其它来源丰富的甾类，即胆固醇、谷甾醇、豆甾醇以及菜油甾醇能否作为原料使用。已研究出一种由上述原料一步制得17-氧代甾类，尤其是雄-4-烯-3，17-二酮的微生物合成法。通过另一个微生物合成步骤可由后一化合物制得9-α-羟基雄-4-烯-3，17-二酮。此化合物甚至可以直接由上述甾醇制得，例如使用一种特殊的偶发分支杆菌菌株进行制备，见英国专利GB1530730。

9-α-羟基雄-4-烯-3，17-二酮是制备各种有药理活性的甾族化合物的一系列合成过程的适宜起始化合物，因为在此化合物甾核的D环以及C环中容易引入官能团。有一类重要的甾族化合物是孕烷，其中包括许多具有药理活性的化合物。这类化合物中具有代表性而且特别重要的是皮质甾类，其D环的特点是具有（可以酯化的）17-β-羟基乙酰基、17-α-羟基取代基。许多皮质甾类的C¹⁶上还具有甲基或羟基。由上述易得的17-氧代甾类合成孕烷的多步化学方法在本技术领域中已经是人所尽知〔可参见J.Org.Chem.，Vol.44，no.9（1979），1582-1584，或Bull.Chem.Soc.Jpn.，Vol.58，981-986（1985）及其中在3）下引用的资料，或美国专利4，500，461及其引言中引用的资料〕。如果起始化合物是9-α-羟基甾类，则第一个步骤无一例外地是进行脱氢而得到9，11-脱氢甾类。这样做的原因可能是，人们认为三级（tertiary）9-α-羟基官能团能引起不希望的重排反应，特别是在A环上引起重排。例如参见C.G.Bergstrom and R.M.Dodson，Chemistry and Industry，1530（1961）以及L.J.Chinn&R.M.Dodson，J.Org.Chem.24（1959），879。由于人们认为9，11-脱氢甾类更为稳定，而且是一种在CC⁹和C¹¹上引入各种取代基的良好起始化合物，所以将9-α-羟基甾类脱氢似乎是着手进行每一种合成过程的显而易见的反应。

本发明的目的是提供合成上述皮质甾类的各种新的合成路线;这些合成路线的特点是使用具有常见类型的各种新的中间体。这些新的中间体属于一组新的9-α-羟基甾类，其特点是具有式Ⅰ所示的D环：

式中R₂为-C≡CY（条件是，当R₄及Y都是氢时，R₅不是乙酰氧基），Y为氢或卤素、可带有保护基的羟基、氰基、1′-（1-6C）烷氧基-乙烯基、1′-（1-6C）烷硫基-乙烯基、1′-芳氧基-乙烯基、1′-芳硫基-乙烯基、1′，1′-三亚甲二硫基-乙基，

R₃为氢，

R₄为氢、羟基、α-甲基、β-甲基，或者

R₃与R₄一起构成亚甲基，或者

R₂与R₃一起构成一个双键，

R₈为氰基、-COCHR₁R₁′、氨基甲酰基、羟基、乙炔基、卤代乙炔基、磺酸基（sulfonate）、亚硫酸基（sulfite）、三烷基硅氧基、甲酰氧基、可以卤代的（1-6C）羧酰氧基（Carboxylic acyloxy）、-C（＝NR₈₀）-CH₃、-C（NHR₈₂）＝CH₂、-C（＝NR₈₀）-CH₂X，X为卤素，

R₈₀为氢、-（CO）-R₈₁、三烷基硅基，

R₈₁为氢、（1-6C）烷基、苯基、被0-2个氯原子、甲基或硝基取代的苯基，

R₈₂为-（CO）-R₈₁、三烷基硅基，或者

R₂与R₈一起构成羰基（条件是R₄不是H），