[其他]旋光丙酮衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及具有中枢活动肌弛缓剂作用的旋光2-甲基-1-（4-三氟甲基苯基）-3-吡咯烷-1-丙酮（下文称之为丙酮衍生物）及其制备方法。

众所周知，2-甲基-1-（4-甲基苯基）-3哌啶子基-丙酮（tolperisone，日本专利公布号20，390/65），象β-氨基苯基·乙基甲酮一样，具有中枢活动肌弛缓剂的作用。Tolperisone已被广泛用于医治因肌张力过强而引起的痉挛性麻痹等疾病。

但是，Tolperisone在效果和持续时间等方面不总是能令人满意，因此要求对这些方面进行改进。

本发明可提供旋光2-甲基-1-（4-三氟甲基苯基）-3-吡咯烷-1-丙酮及制备旋光-2-甲基-1-（4-三氟甲基苯基）-3-吡咯烷-丙酮的方法。该方法的特点是：首先使dl-2-甲基-1-（4-三氟甲基苯基）-3-吡咯烷-1-丙酮与旋光乙酰苯胺基乙酸或旋光羟基丁二酸反应，以生成二种对比非对映盐;将此盐进行光学离析处理，再将沉积的非对映盐结晶进行分解，并离析出旋光2-甲基-1-（4-三氟甲基苯基）-3-吡咯烷-1-丙酮。

本发明的目的化合物如下：

1.l-2-甲基-1-（4-三氟甲基苯基）-3-吡咯烷-丙酮，和

2.d-2-甲基-1-（4-三氟甲基苯基）-3-吡咯烷-丙酮。

举例来说，本发明化合物的制备可按照下述方法进行。这种方法是：使丙酮衍生物的外消旋物与旋光乙酰苯胺基乙酸或旋光羟基丁二酸在合适的溶剂中进行反应，以生成两种非对映盐;对所得的溶液浓缩和冷却，或者将可降低该盐溶解度的溶剂加入该溶液，以沉积出微溶性非对映盐的结晶;从液体中分离出该结晶，和使由旋光丙酮衍生物与旋光乙酰苯胺基乙酸或旋光羟基丁二酸反应所得的盐，通过碱性水溶液分解，然后可以分离出丙酮衍生物的旋光异构物。

虽然本发明所用的溶剂不受限制，但要求溶剂既能溶解丙酮衍生物的外消旋物又能溶解旋光乙酰苯胺基乙酸或旋光羟基丁二酸以生成非对映盐，并要求溶剂能在室温到溶剂沸点的温度范围下既能溶解微溶性又能溶解易溶性两种非对映盐，然后可通过浓缩和冷却的方法或加入其它溶剂的方法，以结晶的形式沉积出微溶性非对映盐。可优先选用的溶剂为酮类（例如丙酮、丁酮、甲基异丁基酮）、醇类（例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇）和脂族羧酸烷基酯（例如乙酸C₁～C₄烷基酯，诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯）。尤以乙酸乙酯和异丙醇最为可取。

所用的丙酮衍生物外消旋物与旋光乙酰苯胺基乙酸或旋光羟基二甲酸之比约为每当量前者0.5～1.5当量后者，尤以约1当量后者为佳。

既然是这样，如果使用D-乙酰苯胺基乙酸，那么丙酮衍生物d-异构物的结晶盐会以微溶性非对应盐的形式被沉积出，而如果使用L-乙酰苯胺基乙酸或D-羟基二丁酸，那么沉积出的是丙酮衍生物的l-异构物的结晶盐。

虽然不限制丙酮衍生物的外消旋物与旋光乙酰苯胺基乙酸或旋光羟基丁二酸反应的温度，但此温度最好是在室温到溶剂沸点的范围之内。此外，虽然所用的溶剂量与非对映盐量之比可以约在0.1～10倍（体积/重量）这样宽的范围内，但最好为0.1～4倍（体积/重量）左右。

结晶的沉积时间约为1～150小时，较好约为1～60小时，最好约为10～50小时。

结晶沉积温度要低于所用溶剂的沸点，可优先选用的温度约在0～70℃的范围内，特别宜优先选用的温度在0～50℃的范围内。降低溶解度的溶剂有四氢呋喃、乙酸乙酯和醚类等。

可在0～50℃下（较好是在0～30℃下）碱（例如氨、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠的稀水溶液等）的水溶液中进行，使所得旋光非对映盐分解成旋光丙酮衍生物和旋光乙酰苯胺基乙酸或旋光羟基丁二酸，在此情况下碱用量可为每当量非对映盐1当量或1当量以上的碱。

从分解溶液离析出旋光丙烷衍生物，可通过非亲水溶剂（例如乙醚醚、乙酸乙酯、二氯甲烷等）在0～40℃下的萃取，然后蒸除溶剂的方法来实现。

此外，在同时存在碱的水溶液和上述有机溶剂的情况下进行盐的分解时，可使旋光丙酮衍生物的分解和萃取同时完成。

当使用本发明的化合物作中枢肌松弛剂时，可以通过口服或肠胃外使用这种化学药品。虽然有效剂量因就医患者的条件和年龄以及投药方法而异，但剂量一般为0.1～20毫克/千克/天。

本发明化合物可以药用制品的形式服用，药用制品是将该化合物与适宜的药用载体混合制成的。这种药用制品有片剂、颗剂、细粒剂、粉剂、胶囊剂、针剂和栓剂等等。