[发明专利]制备透明质酸的交联酯类的方法

说明书

本发明涉及透明质酸的多元醇的酯类，该酯类是由这类醇与透明质酸多糖类的两个或更多的羧基进行酯化反应而获得的。由于在相同的或不同的透明质酸分子的上述羧基官能团之间存在着桥键，该酯类也可用“交联”一词来描述。这些交联的酯类可以是全部交联或部分交联的，在后者情况下，另一些羧基官能团可用一元醇或多元醇进行酯化，而不形成交联（下文中也称之为“简单”酯基）。在两类部分交联的酯类中，未酯化的羧基官能团可以是游离的或与金属或有机碱成盐的。

本发明还涉及新的交联透明质酸酯在用于制造卫生用品和外科用品的可生物降解的塑料领域以及药物和化妆品领域的用途，此外还包括在这些领域用上述酯制得的各种物品。

该新酯的具体用途与交联酯化的程度有关，即与用上述多元醇酯化的羧基官能团的交联基团个数、简单酯化基团的个数以及成盐基团的个数有关，这种自身酯化或成盐的程度与产物的溶解度和它的粘弹性质有关。因此，例如全部交联的酯类极不溶于含水液体，且由于它们的分子结构，很适合用于制造塑料和树脂以及作为添加剂用于这些材料。具有平均或较低酯化度的酯类以及它们与无机碱或有机碱形成的盐在不同程度上溶于含水的条件且适用于制备凝胶，总的来说该凝胶可在化妆品和药物学领域以及医疗卫生领域具有许多用途。

欧洲专利申请0161887号（85年5月3日递交，85年11月21日公开）描述了某些透明质酸的交联衍生物，它是由表示为“多官能的”环氧化合物的反应而制得的。在上面的专利公开说明书中，“多官能环氧化合物”一词是指具有至少一个环氧官能团且在环氧官能团中还可能有可转化的官能团的烃类，通过环氧基团发生交联反应。在该专利中仅叙述了这些官能团中的囟素。在所述的专利申请中仅叙述了这些多官能环氧化合物中的几个例子，即：表氯醇、表溴醇、甲基表氯醇、甲基表溴醇、1，2-二（2，3-环氧丙氧基）-乙烷、1，4-二（2，3-环氧丙氧基）-丁烷、1，6-二（2，3-环氧丙氧基）-丁烷、1，6-二（2，3-环氧丙氧基）-己烷和双酚A和双酚F的缩水甘油醚。该专利申请所用的制备方法（在权利要求书中被限于使用halomethyloxyrane或双环氧化合物的方法以及被它的可能应用所限制的方法）得到的透明质酸的交联酯具有较低的酯化度，事实上，从该专利申请的说明实施例中可以看出，在与表氯醇反应（实施例4）以获得具有较低溶解度的产物的情况下，达到的最大酯化度为4%。

本发明可有效地制备各类交联酯类，包括其中酯基含未被羟基取代的残基的特殊酯类（为上述环氧化物在透明质酸或其盐上进行反应的产物）。本发明重要的是提供了混合酯类，该酯类含交联的酯基和某些未交联的酯基的混合物，其中交联基团的百分率可超过所有透明质酸的二糖单元的10%。

英国专利申请2，151，244A号（1984年8月13日递交，1985年7月17日公开）和德国专利申请公开3434082    Al（1984年9月17日递交，1985年7月11日公开）描述了透明质酸的某些交联衍生物，该衍生物可通过对同样的甲醛、二羟甲基脲、二羟甲基亚乙基脲、多氮丙啶、聚异氰酸酯和二乙烯基砜起作用而获得。该衍生物是不溶性的，且由于其生物相容性被建议以各种修复用品（如贲门瓣、血管类等）的形式在体内应用，或可被加入到各种用于制造这些用品的聚合材料中。该专利还提供了乙醚作为一种试剂以获得“交联”的应用，但没有说明步骤，也没有说明获得的产物的类型。其它交联衍生物的结构未作详细说明，且没有叙述形成的交联键的类型。在甲醛和上面取代的脲的情况下，这可能是指包括具有半缩醛结构的透明质酸的羧基在内的衍生物，而在其它情况下，这可能是指羟基的烷基化产物。

因此，本发明的主要目的可定义为提供透明质酸与脂族多元醇的全部或部分交联的酯类。在部分交联的酯类中，可存在用脂族、脂环族、芳族或杂环族的一元或多元醇酯化的羧基，并且在部分酯中，可存在未酯化的、用无机碱或有机碱成盐的羧基，但通过halomethyloxyrane或双环氧化物对透明质酸的作用获得的交联酯除外。