[发明专利]制备口服受控缓释组合物的方法

说明书

本发明是关于一种医药用和工业用的包衣膜以及由它制备的组合物。更具体地说，本发明是一种用来受控释放活性组分的包衣膜以及含有被包衣的活性组分的组合物，该活性组分可以是药物、兽用药物、合成型或者是萃取型的。

在药物领域里，生产能持续释放的微粒是已知技术(例如BF123，470及122，077)。

其制备方法是用一种特殊的粘结剂将活性组分包到圆的芯粒上，芯粒直径为0.2-2mm。或者可以制备一种有粘结剂的或没有粘结剂的活性组分圆的芯粒。然后包上一层半透膜，这种膜可让药在受控时间内扩散或者在确定的释放药的时间内分散。

在一些专利中所叙述的常用膜是由以下物质组成的：紫胶、甲基丙烯酸共聚物、乙基纤维素、乙基纤维素邻苯二甲酸酯，羟基丙基甲基纤维素、纤维素乙酰邻苯二甲酸酯、等等。上述的及目前所使用的这几种膜也都是天然原料，(例如紫胶)，因此没有确定的成份。因而要得到相同的包衣所使用的量常常用显著的变化，而且由此带来稳定性的问题。成批生产也就有困难，经常不能得到相同的释放型。

另外，要达到零级释放或在按药物需要的受控时间内释放是很困难的。

在药物领域里，形成持续释放的目的是，在按药理剂量一天服用两次时，得到12小时有疗效的血平，或者一天服一粒单胶囊，得到24小时有疗效的血平。为了达到所说的疗效，药的释放必须或多或少地迟后于每种药的特征半衰期。

现在人们已经发现，改进所包衣的膜的量或两种组分之间的比例，能使持续释放的时间从4-6小时提高到18-22小时，并能更高，如图1中的酮苯甲酸(ketoprofen)(乙基纤维素/硬脂酸膜)及图2的硫氮  酮氯化氢(diltiazem hydrochloride)(石腊/甲基丙烯酸共聚物膜)。

这种技术上的灵活性使人们可以在玻璃器皿中选择最合适的释放条件，以便在体内时，在所要求的时间里产生有药效的血平。

几次试经已经表明，每批生产的膜有很好的重复性和良好的稳定性。经分析试验表明，从具有明确分子组成的合成产品制得的、并在国际药典中通常报导的膜，其纯度是提高了。

这些新的膜(例如石蜡)，从它们本身的性质而言，对被包物质的化学亲和力很低。这样，在膜与被包的产品之间必须要具有很好的匹配性，才可达到良好的时间稳定性。

因此，本发明是关于使用单独的亲油化合物或它与适当的硬化剂的混合物作为半透膜或易碎膜。更具体地说，本发明是一种药用、化妆品用、兽医用的、合成和萃取物质的包衣膜，及由它制备的组合物。

在具体地实施方案中，本发明也提供了一种制备该组合物的方法，该方法包括在惰性物质颗粒上先包一层有治疗性的活性化合物，再包由单独的亲油物质或它与硬化剂的混合物组成的第二层。

在本发明的组合物中，惰性颗粒最好含有蔗糖和淀粉。

作亲油膜用的物质是以下这几种：

A)含有12-20碳原子的脂肪酸，例如棕榈酸，和/或石蜡(uspxxi，1584页)(usp-美国药典)

用来起硬化作用的化合物选自：

B)乙基纤维素Hercules，有44.5-50％的乙氧基。

C)羟基丙基甲基纤维素(Dow chemicals E型优质，粘度为50～4000厘泊)。

D)羟基乙基纤维素(Hercules Natrosol，粘度为180-250厘泊)。

E)羟基丙基纤维素(Hercules，Klucel，粘度为150-6500厘泊)。

F)羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(Shinetsu chemicals，Tokyo)。

G)甲基纤维素(Dow Chemical-Methoeel优质，粘度为15-4000厘泊Henkel，Viscontran)。

H)甲基丙烯酸共聚物(Rohm Pharma GmbH)。Eudragit E.L.S.RS.RL.E30D、L30D、RL30D、RS30D型。

(丙烯酸类的各种共聚物)。

I)纤维素乙酰邻苯二甲酸酯(Kodak)。

L)聚乙二醇(Hoechst PEG，分子量为300-35000)。

M)聚乙烯乙酸酯(PVA)(colorcon SK)(canada packers chemicals，Canada)。

N)聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)(BASF.kollidon，K值为10-95)。

O)羟丁基纤维素(Dow chemicals，粘度12000厘泊)。