[发明专利]噁喹酸悬浮剂的制造方法

说明书

本发明涉及一种噁喹酸(ォキソリン酸)悬浮剂的制造方法。

噁喹酸是能对各种细菌产生优异抗菌作用的喹诺酮系合成抗菌剂。它在嫩鸡、猪、牛等的畜产领域中被应用于治疗或预防脱利副伤寒(トリパチフス)症、巴斯德菌肺炎、细菌性痢疾症等，也在鰤鱼、香鱼(日本特产)、鳗鲡等水产领域中被用于治疗或预防类结节症、香鱼弧菌病、鳗鲡副大肠病等。作为已知噁喹酸制剂的有，散剂、碱性溶液剂以及油剂，这些分别以“パラザン”“水产用パラザン及“水产用パラザン油剂”等商品名进行市售。    

然而，现有的噁喹酸制剂，由于其作为主要药份的噁喹酸是难溶于水的，因此存在着种种难点。例如，散剂稀释在水中时不会溶解且迅速沉淀，故只能采用添加在饲料中进行投药的方法，而不能采用简便的方法，如通过稀释在嫩鸡的饮水中来散药。另外，碱性溶液虽可稀释在水中而用于鱼类的药浴，但当该溶液为接近于pH=12的碱性时，除了操作时要十分小心以外，还存在着这样一个问题：即如果开栓放置，就会吸收大气中的二氧化碳，于是噁喹酸形成结晶，因而不溶化。再者，现有的噁喹酸制剂由于是采用着约5～12μm这种粒径比较大的噁喹酸颗粒，因此，在对动物或鱼类进行投药的场合下，噁喹酸的体内吸收未必良好，有时还有药效不确实这种担心。

本发明涉及一种噁喹酸悬浮剂的制造方法，所述制造方法系如下形成：以约4-8％(g/ml)的浓度使粒径约在4μm以下的微粒噁喹酸悬浮在pH约为2～8的水性溶剂介质中，所说的水性溶剂介质含有从聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯以及聚氧乙烯硬化蓖麻油中选取的表面活性剂的至少一种和丙二醇或/和丁二醇。

本发明的噁喹酸较稳定，它是一种使用时操作方便的制剂，能够实现实用性很高的投药方法。

本发明所使用的微粒子状噁喹酸，如果其粒径在约4μm以下，那么可以是粉末状也可以是微结晶状。更理想的是采用粒径为0.2～3μm的物质，最好是约0.5～2μm。悬浮液中噁喹酸的浓度约为4-8％(g/ml)，最好为大约4-5％(g/ml)。

作为本发明所使用的聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯的具体例子，可举出例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯单棕榈酸酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯，作为聚氧乙烯硬化蓖麻油的具体例子，较适当地可列举出如以Nikkol HCO-60的商品名市售的聚氧乙烯硬化蓖麻油。

作为水性溶剂介质的，较适当地可列举出水、含水乙醇等。该水性溶剂介质其pH值约为2～8是必要的，pH值若低于2，则从对家畜、鱼等的刺激性来看是不可取的。另外，若pH值高于8，则在长期保存过程中会在水相析出噁喹酸的大结晶，也会导致悬浮粒子的粘合而损坏再分散性，因此是不可取的。

聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯或/和聚氧乙烯硬化蓖麻油的含量应为微粒状噁喹酸的约1/20～1/5倍。此外，丙二醇或/和丁二醇的含量应为微粒状噁喹酸的约1/2～2倍。

又，在本发明的噁喹酸悬浮剂中，可根据需要使之含有羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、阿拉伯橡胶等，尤其是最好在悬浮液中含有约0.2-1％(g/ml)的羧甲基纤维素钠。

再者，在本发明的噁喹酸悬浮剂中，也可根据需要使之含有防腐剂(例如安息香酸钠和对羟基苯甲酸甲酯安息香酸等)、着色剂和赋香剂等。

本发明的噁喹酸悬浮剂可通过以下方法进行调制，即在水性介质(例如水或0.5％的乙醇)中使从聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯以及聚氧乙烯硬化蓖麻油中选取的表面活性剂的至少一种、丙二醇或/和丁二醇以及所需的其他成份进行分散、溶解，往里加入微粒状噁喹酸后再用均相混合器进行搅拌。

另外，本发明的噁喹酸悬浮剂也可通过同时进行4μm以下的噁喹酸的生成与该噁喹酸的悬浮来调制。例如，也可通过把从聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯以及聚氧乙烯硬化蓖麻油中选取的表面活性剂的至少一种、丙二醇或/和丁二醇、噁喹酸以及所需的其他成份溶解在碱性水溶液(例如氢氧化钠水溶液)中，然后通过在酸(例如盐酸)的存在下对该溶液进行充分搅拌，形成粒径约4μm以下的噁喹酸悬浮着的液体，来进行调制。

如此得到的本发明的噁喹酸悬浮剂，在保存时，即使是悬浮粒子下沉，在使用时也可很容易地再分散成均一状态，另外，即使在饮用水中进行稀释，也可在数小时内保持实用上十分稳定的分散状态，而且与已有的强碱性溶液剂进行比较不但是处理操作容易，同时还有这样一个优点，即不必担心吸收空气中的二氧化碳而引起不可逆的变化。此外，本发明的噁喹酸悬浮剂的优点是作为主要药份的噁喹酸的体内吸收性较好。