[发明专利]大环内酯化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一系列新的大环内酯化合物。这类新的化合物具有有价值的杀螨、杀虫和驱蠕虫的功效，这些功效在本文中通常用“杀寄生虫功效”来表示。本发明也提供了制备新的大环内酯化合物和含这类化合物的杀寄生虫组合物的方法，以及这些化合物的应用方法。

本发明提供的新化合物，是在化学上涉及到已知的milbemycins、avermectins及类似的化合物的大环内酯类化合物。有几类以16节的大环内酯环为基础结构的已知化合物，它们可由多种不同的微生发酵得到，或者用这类天然发酵产物的化学衍生作用的半合成作用而得到，并显示出杀螨、杀虫、驱蠕虫及其他抗寄生虫的功效。milbemycins和avermectins是已知化合物中的这样两类化合物的例子，但是也存在多种其他类的化合物并给予不同的名称或编号。这些不同的大环内酯化合物的名称通常取自产生上述每类化合物中天然存在的化合物的微生物的名称或编号，而且这些名称已经扩展到用于同类化合物的化学衍生物，以致使这类化合物没有通用的标准系统命名。

为了避免混乱，在本专利说明书中所引用的名称是根据由式（A）所代表的假设的母体化合物来命名的。

为了避免疑问，对于式（A）中与本发明的化合物紧密相关的一些碳原子则标以号码。而在4-位上的甲基则标为C-26。

天然产生的milbemycins形成了一系列的化合物。除了milbemycinsA₃和A₄已公开于美国专利3，950，360之外，milbemycinD亦已公开于美国专利4，346，171并以“化合物B-41D来表示。这些化合物可用上述式（A）其25-位上分别由甲基、乙基或异丙基取代来表示。在25-位上被仲丁基取代的milbemycin类似物已公开于美国专利4，173，571号。

已经制备出原milbemycins的多种衍生物，并已观察过它们的活性。例如，在美国专利4，201，861，4，206，205，4，173，571，4，171，314，4，203，976，4，289，760，4，457，920，4，579，864和4，547，491;在欧洲专利说明书8184，102，721，115，930，142，969，180，539和184，989;在日本专利申请公报57-120589和59-16894中已公开了5-酯化的milbemycins。

在美国专利4，423，209中已公开了13-羟基-5-酮milbemycin衍生物，在美国专利4，547，520和欧洲专利说明书203，832中则公开了milbemycin5-肟衍生物。英国专利说明书2，168，345中公开了在13-位上具有羧基或酯化的羧基取代基并同时在5-位上具有羟基或酯化的羟基取代基的milbemycin衍生物。

与milbemycin类相似，avermectin类也是以同样的16-节的大环内酯环化合物为基本结构的。这类avermectin已被公开于例如抗菌剂化学治疗杂志（J.Antimicrob    Agents    Chemother，）1979，15，361（1979）和美国化学学会杂志（J.Am.Chem.Soc.）1981，103，4216。这些化合物可用上述的式（A）表示，但是在13-位上由4′-（α-L-齐墩果糖基）-α-L-齐墩果糖氧基基团取代，25-位上可由异丙基或仲丁基取代，在22-和23-位之间或者有碳-碳双键，或者在23-位上有一个羟基。

avermectin类的化合物有如下的限定：

（表见文后）

在上表中，R₂₅是在25-位上的一个取代基;R₂₃是在23-位上的一个取代基;而R₅是在5-位上的一个取代基;“db”是指在22与23之间的双键;而“Sb”是指在22与23之间的单键。

从美国专利4，289，760可得知avermectinA₂a、A₂b、B₂a和B₂b的23-酮衍生物。在美国专利4，199，569中公开了将avermectin的22与23之间的双键还原而得到的22，23-二氢avermectin类化合物。已知avermectin类的Aglyclone衍生物（它们是milbemycin的类似物，在文献中往往被称为C-076化合物）和各种衍生物。例如，美国专利4，201，861公开了由低级烷酰基在13-位上取代的这类衍生物。