[发明专利]烷基褪黑激素的制备方法

说明书

本发明是关于具有重要药理活性的吲哚衍生物及其制备方法和中间体。

按照系统命名法，褪黑激素是N-[2（5-甲氧基-3-吲哚基）-乙基]乙酰胺，其结构式如下：

以化合物的俗名为名字的化合物包括N-乙酰基-5-甲氧基色胺和N-乙酰基-0-甲基-5-羟色胺。松果体腺激素，褪黑激素具有抑制排卵的活性。Chu，Wortman和Axelrod[Endocrinology（内分泌学），.75，238（1964）]用褪黑激素抑制了大鼠和小鼠的发情和排卵。

已经制备了几种取代的褪黑激素，Flaugh等[J.Med.Chem.，22，63（1979）]制备了6-氯和6-氟褪黑激素。这些化合物表现出比母体有更强的抑制排卵作用。曾制备过α-甲基-6-氯褪黑激素，但和母体相比α-甲基取代作用并不增加排卵抑制作用。

Frohn等[Life    Sci.，27，2043（1980）]制备了N-乙酰基-5，6-二甲氧基色胺及一些烷基链更长的N-酰基衍生物。Frohn等研究了褪黑激素类似物的构效关系，发现只有把乙酰基换成丙酰基或丁酰基，并在6-位上卤化，才能提高活性。改变其它结构反而降低活性。据报导α-甲基-6-氯褪黑激素是没有活性的。

关于β-烷基褪黑激素未见报导。按照Frohn的看法，α-甲基化会降低活性，β-烷基化估计不会得出有活性的排卵抑制剂。

本发明提供结构式为（Ⅰ）的化合物：

其中R¹代表H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基;

R²代表C₁-C₄烷基;

R³代表H;

R⁴代表H，卤代乙酰基、C₁-C₅烷酰基、苯甲酰基、被卤素或C₁-C₄烷基取代的苯甲酰基;

R⁵和R⁶分别代表素H或卤素;

R⁷代表H或C₁-C₄烷基。本发明也提供了包含具有上述结构的化合物与制药上适用的载体或稀释剂的药物制剂，还提供了施用结构式为（Ⅰ）的化合物抑制雌性哺乳动物或鸟类排卵的方法。

在本发明范围内，还包括下面结构的中间体。

其中R²、R⁵、R⁶和R⁷代表的内容同前，R³代素H或COOH，Q是

但若R³是COOH，则Q必须是-CH₂NH₂。

本发明中较好的化合物是其结构式中R¹代表C₁-C₄烷基，R²代表C₁-C₄烷基，R³和R⁴代表H，R⁵和R⁶分别代表H或卤素，R⁷代表C₁-C₄烷基的化合物。尤其好的化合物是其结构式中R¹、R³和R⁴同前面较好类型的化合物中所述的，R²代表甲基或乙基，R⁵和R⁶分别代表H、F或Cl，R⁷代表甲基的化合物。而本发明中最好的化合物是β-甲基-6，7-二氯褪黑激素，β-甲基-6-氯褪黑激素和β-甲基褪黑激素。

前面用过并遍及全文的有关术语的具体意义如下：

“卤素”指F、Cl、Br和I。

“C₁-C₄烷基”指含有1-4个碳原子的直链或支链脂肪烃基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

“C₁-C₄烷氧基”指含有1-4个碳原子的直链或支链脂肪族醚基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。