[发明专利]制备结晶头孢羟氨苄单水合物的方法

说明书

本发明涉及一种制备结晶头孢羟氨苄（cefadroxil，7-[[氨基-（4-羟苯基）阴]-氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸）单水合物的有效方法。

头孢羟氨苄是一种众所周知的具有抗菌活性的抗生素物质：它在美国专利3，489，752号中已经分开并申请了专利权，依据这项专利，这个化合物是用氨基保护的D（-）-α-对羟苯甘氨酸衍生物酰化7-氨基去乙酸基头孢烷酸（7-ADCA）制得的;美国专利3，985，741号分开的制法是用D（-）-α-对羟苯甘氨酸的混合酐酰化7-ADCA，其中D（-）-α-对羟苯甘氨酸混合酐的α-氨基要先用β-酮基化合物，如乙酰乙酸甲酯保护：反应混合物中先加入水，然后加入二甲基甲酰胺以析出一种含高于3%水份的结晶头孢羟氨苄溶剂化物，经过滤后，将其悬浮在90%的甲醇中。由于这个关系，由此得到的头孢羟氨苄晶体含有高含量甲醇，而甲醇是有毒的，因此不适于药用。

美国专利4，504，657号描述了另一种形式的头孢羟氨苄，并申请了专利权，它是具有明确规定的X-射线衍射图象特征的头孢羟氨苄单水合物：这个化合物是通过甲硅烷化的7-ADCA与D（-）-α-对羟苯甘氨酰氯盐酸盐酰化反应制得的（同时参见美国专利Re31，730）。反应混合物中先加入水，然后加入二甲基甲酰胺以析出二甲基甲酰胺溶剂化物，经过滤后用水或一种水/溶剂的混合物处理以裂解上述溶剂化物，析出所需的最终化合物。

虽然所有已知的将7-ADCA转变为上述含头孢羟氨苄水溶液的方法都能应用，但分离技术却是重要的。例如，头孢羟氨苄的水溶液可按欧洲专利申请001，133号实施例ⅩⅥ或英国专利申请2，064，511号实施例1和2或美国专利4，234，721号实施例1至4中描述的过程制备。

根据美国Re31，730和美国专利4，234，721号，结晶头孢羟氨苄单水合物可通过将头孢羟氨苄的二甲基甲酰胺溶剂化物悬浮在水或水/溶剂的混合物中制备。在仅使用水的情况下，得到的产物含有杂质，这一点已在Re31，730的8栏第41-44行中写明并得到确证，而且产率也常较低。

因此，美国Re31，730号建议（8栏第41-44行），最好使用水/有机溶剂（包括醇）的混合物：在这种情况下，水/溶剂的较佳比例为1∶3或1∶1（8栏，第48-54行;实施例5和10;权利要求19）。但是，在此条件下，有相当数量的所需最终化合物仍留在母液中，因而必须加以回收，此点已在美国专利4，234，721号10栏第3-8行和美国Re31，730，9栏第62-68行到10栏第1-4行写明并证实。

现在我们惊奇地发现，如果将头孢羟氨苄溶剂化物用6∶94至18∶82体积比的水-异丙醇混合液悬浮，母液中则含有很少或不含头孢羟氨苄;而且，结晶头孢羟氨苄单水合物以一种很纯的形式析出，其原因看起来是由于使用了极少量的水的缘故。

曾试图用其它的醇类代替异丙醇，但至今没有得到令人鼓舞的结果：的确，如使用乙醇，头孢氨苄分子可被分解;如果使用甲醇，则最终的头孢羟氨苄分子将会带有含量过高的同-甲醇。由于甲醇的毒性，这样得到的头孢羟氨苄不能使用。使用其它的醇类也没给出令人满意的结果。

除了已知的头孢羟氨苄二甲基甲酰胺溶剂化物外，现在还发现，也可使用其它的新型头孢羟氨苄溶剂化物，它们分别是头孢羟氨苄的二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和单甲基甲酰胺溶剂化物。

因此，本发明关系到一种生产结晶头孢羟氨苄单水合物的方法，依据这种方法，先将头孢羟氨苄的溶剂化物悬浮在含6%至18%（重量/重量）水的异丙醇中，温度在+45℃到+55℃间，时间在1-2小时，然后经过滤分离出结晶头孢羟氨苄单水合物。

头孢羟氨苄溶剂化物可以是二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮和单甲基甲酰胺溶剂化物，它们可通过向由7-ADCA刚制得的头孢羟氨苄水溶液中加入从二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、单甲基甲酰胺中选择的一种溶剂来制备，控制溶液的pH在5.5-6范围。析出的产物经过滤后，得到相应的头孢羟氨苄溶剂化物。

下面给出的实施例通过例证的方式说明了本发明，其中的核磁共振光谱是在重水溶液中（15mg/ml）于Varian-XL-300分光计上记录的。

实施例1

头孢羟氨苄二甲基乙酰胺溶剂化物

在室温下向二氯甲烷（700ml）中加入7-ADCA（45g）。在低于25℃搅拌下于15分钟内加入三乙胺（35.5g），然后在30分钟内滴入三甲基氯硅烷（43.2g）。混合物经于30℃搅拌90分钟后，冷至-10℃。