[其他]抗炎药剂

说明书

本发明涉及新的白三烯对抗药，该物质不仅作为过敏性反应慢反应物质白三烯（即LTC₄，LTD₄，和LTE₄）的对抗药是有效的，而且对白三烯LTB₄也是有效的。LTB₄是引起如牛皮癣和肠炎疾病等炎症疾病的物质。

肺变应性反应领域中的研究提供的证据表明，由脂氧合酶作用生成的花生四烯酸衍生物与多种疾病有关。某些花生四烯酸代谢物是称之为白三烯的廿四酸的同一类的物质。这种物质中的三种通常被认为是引起称为过敏性反应的慢反应物质（SRS-A）的主要成分。

白三烯B₄（LTB₄）是一种初期发炎类脂化合物，它与牛皮癣，关节炎，慢性肺病，肠炎以及其它以浸润和多形核白血球聚集为特征的炎症的病因有关。多形核白血球聚集时释放能引起炎症的组织降低酶和引起炎症的活性化学物质。因而，LTB₄的对抗作用就能提供一种治疗这些疾病的新方法。

与此相似，白三烯D₄（LTD₄）的对抗药也显示出能治疗过量释放LTD₄的疾病，这些疾病包括速发型过敏性反应（如气喘和休克）。

本文透露具有下式基本结构的白三烯对抗药：

这类化合物最早在欧洲专利说明书108592，132366和132367中提出。意外地发现，本发明的化合物不仅是LTD₄的对抗药，而且很多也是LTB₄的对抗药。LTB₄是引起慢性炎症〔如牛皮癣和肠炎（IBD）〕的重要物质。目前无论对牛皮癣还是IBD都没有有效的医治方法。

本发明提出了具有式Ⅰ的新化合物及其药用盐，

式中A和D各是氰基，-COOR₁，或5-四唑基;

n是0或1;

Y是-O-，-CO-，-CH₂CO-，-C（＝NOH）-，-CHOH-，-CH₂-，或-C（＝CH₂）-;

m是0-3;

E是-O-或-CH₂-;

P是0-16;

Z是-H或-G-Q，其中

G是一个键，-O-，-S（O）_t-，-NH-，或-CH＝CH-;

Q是苯基或由一个或两个以下取代基取代的苯基，取代基选自卤素，C₁-C₃烷基，C₁-C₃烷氧基，硝基，氨基，三氟甲基，羟基和-S（O）_p-（C₁-C₃烷基）;

p和t各是0-2;

R₁是氢原子或C₁-C₃烷基。

本发明的新的白三烯对抗药可用于治疗炎症。大多数这些化合物是LTB₄的对抗药，因此也可用于治疗如牛皮癣、肠炎以及变应性疾病（如气喘）等，据信，这些疾病中白三烯是病因介质。

本发明的另一方面包括上述化合物的中间产物。除了A和D中至少有一个是氰基或C₁-C₃烷基酯基外，中间产物具有上述Ⅰ式的结构。

本发明提供治疗发炎或气喘、牛皮癣和肠炎疾病的独立的方法，这些方法包括给患这类病的哺乳动物以有效量式Ⅰ化合物（Ⅰ式中R₁是氢原子，A和D都不是氰基）。

本发明还提出了药物制剂，此制剂包含本发明上述的活性组分四唑或羧酸化合物与一种或多种药用载体或赋形剂。

式Ⅰa的化合物及其碱加成盐是现有较好的一种白三烯对抗药：

式中A″和D″各是-COOH或5-四唑基;

m′是0-3，最好是1或2;

p′是4-12;以及

Z与Ⅰ式中所述的相同。

下述的定义涉及贯穿本文的多种术语。

“C₁-C₃烷基”是1至3个碳原子的直链或支链脂肪基，如甲基、乙基、丙基和异丙基。“C₁-C₃烷基”是甲氧基，乙氧基，丙氧基和异丙氧基。“卤基”是氟基、氯基、溴基和碘基。