[发明专利]兽医用的增效组合物和(或)饲料预混物及其制备方法

说明书

本发明涉及兽医用的增效组合物和（或）饲料预混物，用它们预防或治疗细菌性传染病、真菌性传染病、原生动物传染病（下文中写为细菌性传染病），特别是家禽所发生的这类传染病是有效的。

此外，本发明还提出了制备这些组合物和预混物的方法。

家禽饲养场的动物可因多种细菌性传染病而死亡，如鸡瘟、肺霉菌病、球虫病等。小鸡的死亡给家禽饲养场的经济带来严重影响;小鸡除了因上述疾病外，主要还可因大肠杆菌、沙门氏伤害杆菌及最终因金黄色葡萄球菌传染病而死。

为防治上述传染病已用了多种药物。

根据第181，027的号匈牙利专利说明书，将2，4-二氨基-5-（3，4，5-三甲氧基苄基）嘧啶（trimetoprim）与N-（2-喹喔啉基）-磺胺（sulfachinoxaline）联用对防治细菌性传染病和原生动物家禽疾病是有效的。这种已知组合物的缺陷是N-（2-喹喔啉基）-磺胺的毒性可使动物的造血器官和脉管壁受到较重损伤。此外，虽然这种组合物对球虫病比较有效，但对十分常见的菌株用量太大。

在传染病流行时，用抗菌素治疗动物可减少死亡。应用抗菌素的缺点是在较短的时间内就会出现抗药性。此外，人在食用以抗菌素治疗过的家禽的肉后也能表现出抗药性。

因此，现在需要能有效地抑制家禽饲养场发生的疑难传染病的兽医用组合物。在这一方面，治疗因鸡瘟杆菌所引起的鸡瘟具有高的经济效益。

我们已研究过以兽医治疗中应用的抗菌组合物治疗上述传染病的可能性。2，6-二甲氧基-4-磺胺（sulfanilamido）嘧啶（sulfadimethoxine）是毒性最小的磺胺药物之一，与磺胺喹噁啉相比，它不损害造血器官和脉管壁。根据第875，562号英国专利说明书，磺胺的抗菌效力可用2，4-二氨基-5-（3，4，5-三甲氧基苄基）嘧啶增强。按照我们的研究，如表1所示，1∶1的2，4-二氨基-5-（3，4，5-三甲氧基苄基）嘧啶与2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶混合和单个组分相比在体外对抑制细菌的增长并不优越。

现已发现，2，4-二氨基-5-（3，4，5-三甲氧基苄基）嘧啶（trimetoprim）和（或）2，4-二氨基-5-（3，4-二甲氧基苄基）嘧啶（diaveridine）与2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶（sulfadimethoxine）和8-羟基喹啉配合使用对最常见的家禽传染病细菌菌株有很强的抗菌效力。

虽然上述化合物的每一种在体外都具有抗菌效力，但无论2，4-二氨基-5-（3，4，5-三甲氧基苄基）嘧啶还是2，4-二氨基-5-（3，4-二甲氧基苄基）嘧啶抑或2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶，为得到抑菌效力都需要很大的剂量。在体外较低剂量的8-羟基喹啉就有效力，然而在体内，它血浆中并不能达到所要求的治疗的血液水平。令行家们感到意外的是，0.1微克/毫升的2，4-二氨基-5-（3，4，5-三甲氧基苄基）嘧啶或2，4-二氨基-5-（3，4-二甲氧基苄基）嘧啶分别与0.1微克/毫升的2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶和0.1微克/毫升的8-羟基喹啉硫酸盐一起使用在体外对例如鸡瘟杆菌菌株就可起到杀菌作用。

这一观察结论得到后面讨论的实验结果的支持。

对于由小鸡身上分离出的下述细菌菌株，上述化合物和它们的二种或三种组分配合使用的最小抑制浓度（MIC）值用酚红-葡萄糖肉汤培养基（Difco公司产品）测定，所用的方法是肉汤培养基稀释法：

A：金黄色葡萄球菌，

B：大肠杆菌1，

C：大肠杆菌2，

D：沙门氏伤寒杆菌，

E：出血败血性巴氏杆菌，

F：烟曲霉。

具有杀菌效力的MIC值（微克/毫升）列于表1。

由表1可明显看出，对各菌株试验，按本发明配合使用2，4-二氨基-5-（3，4，5-三甲氧基苄基）嘧啶、2，4-二氨基-5-（3，4-二甲氧基苄基）嘧啶和2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶时，MIC值是它们单独测定时的MIC值的1/40至1/1000，而与8-羟基喹啉硫酸盐配合使用时MIC值是它们单独测定时的MIC值的1/5至1/10。

根据本发明，常将1至100份（质量）的2，4-二氨基-5-（3，4，5-三甲氧基苄基）嘧啶和（或）1至100份（质量）的2，4-二氨基-5-（3，4-二甲氧基苄基）嘧啶以及1至100份（质量）的2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶和1至100份（质量）的8-羟基喹啉任意地与制药工业中和（或）预混物制备中常用的载体和添加剂相混合。