[发明专利]制备药物片剂和药物颗粒的方法

说明书

本发明涉及一种含两性β-内酰胺抗菌素的药物组合物。更具体地说说本发明涉及一种浸入水中能迅速分解并服用后提供抗菌素高生物利用率的药物片剂。本发明还涉及用湿法制粒以制备该片剂的方法。

药物对于活有机体的治疗作用相当程度地取决于其配方。当药物口服时，对药剂配方的要求很高。

首先，要求具有高生物利用率：在组合物中的药物应尽可能多地提供给生物体，并且在尽可能短的时间内达到最佳血浓度。

这是以抗菌素组合物治疗感染的典型要求。本发明即涉及这种抗菌素组合物。

其次，对药的配方要求是病人服用无问题。然而，具有极好的生物利用率的配方极少是易于使用的，而另一方面，易于使用的常常不具备令人满意的生物利用率。

例如羟氨苄青霉素是一种使用普遍的β-内酰胺抗菌素。给药时，一定量的羟氨苄青霉素以水悬浮液的形式给药，即可得到最佳的生物利用率。但是，这种悬浮液有严重的缺陷：这种悬浮液必须在对病人给药之前不久由药剂师配制。这种悬浮液应在冰箱中冷存，否则，悬浮液易于衰变。当使用时，只能用勺子或杯子量，固而药剂量不准确。另一个对病人的不便是由于粘稠的糖浆和粘的容器使病人感觉不适。

为了克服这些缺陷，制作了些其它剂型，例如：胶囊或片剂。然而许多病人吞服这种固体的剂型药物有很大困难，尤其是吞服较大的固体剂型药物时，更是如此。而且，固体剂型药物的生物利用率和抗菌素的最大血浓度以及达到该浓度的时间均劣于水悬浮液药物。

当开发一种新的药物组合物时，尤其是片剂时，还需满足第三类要求，即所用成分应满足制药生产工艺的要求。例如，羟氨苄青霉素(Amoxicillin)显现出极差的流动性，这点以及它对潮湿的敏感性都给其配方造成严格的限制。重要的是片剂应具有适当的硬度，稳定性，易碎性，崩解时间等这类的物理—化学性质。

为了满足上述这种种要求，制药业有许多辅助剂可供使用，细分有稀释剂、粘合剂和胶粘剂、崩解剂、润滑剂、滑剂(glidants)和流动促进剂，还有色素、香料和增甜剂。开发具有特定性能的药物配方是制药业的任务。常见的制药工作之一是制备若干种成分密切混合的混合剂。这些成分会在配制中协同作用，因此，人们很难精确预言所得药物组合物的物理—化学特性，所得的药物组合物可能会具有出入意料的性质。

改善片剂抗菌素生物利用率的一种办法是当片剂浸入水中时加速其崩解。在崩解助剂的帮助下，制出了浸入水中几分钟或更短时间内即可崩解的片剂。

比利时817515号专利描述了一种片剂剂型β-内酰胺抗菌素素，据说这种抗菌素在胃中崩解很快。这种用于制片剂的混合物含β-内酰胺抗菌素和脲。没有粘合剂和稀释剂，因为这些东西显然减慢崩解速度。所得片剂据说崩解速度比较快，以至于其活性成份在大约13分钟后即可释放出来。

英国2084016号专利描述了一种含羟氨苄青霉素的片剂，该片剂是由两种成分制成的，即微晶纤维素和淀粉甘醇酸钠(sodiumstazch glycolate)或和交联聚乙烯吡咯烷酮。但是该文献未提及其具有较好的崩解性能，也未提及其具有出乎意料的优越的吸收性。

含崩解剂的可分散片剂自成一特殊种类。当将其放入一杯水中，它们会迅速崩解成为细小颗粒，随后即可服用。

但是现有的可分散β-内酰胺抗菌素的片剂其抗菌素的剂量还是太大，而且崩解性能也不太好。一种弛名的含500mg羟氨苄青霉素的片剂重达1260mg。该片剂2分钟内崩解，其分散液中含有粗块。

经过反复试验，我们开发出一种适合于两性β-内酰胺抗菌素的片剂，该片剂混合使用了两种崩解剂，即，微晶纤维素和低取代的羟丙基纤维素。微细纤维素可部分或全部地取代微晶纤维素，但不得影响本发明的方法或影响本发明产品的性质。

这种片剂可方便地直接吞服或分散于水中后饮服。该配方的抗菌素生物利用率与相应的制备成水悬浮液的生物利用率相等，并且不论是作为片剂直接吞服或是作为悬浮剂饮服，其生物利用率不变。

这种片剂可以压制，将混有若干种辅助剂的药粒压片，该药粒中含β-内酰胺抗菌素和微晶纤维素和/或微细纤维素。湿粘合剂在片剂中不占实质性重量，以占抗菌素重量的0-0.1重量％为好。用1份微晶纤维素和/或微细纤维素与活性成份混合，加水制粒。另1份与第2种解剂一起加入药粒，第2种崩解剂以用低取代的羟丙基纤维素或交联的聚乙烯吡咯烷酮为好，也可选用其它辅助剂。所得混合物具有良好的流动性，压片过程中加工顺利。