[发明专利]旋光的氧代异二氢氮茚基衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及制备旋光氧代异二氢氮茚基衍生物的方法。

英国专利第134663号描述了1-氧代-2-异二氢氮茚化合物，用下面的化学式（A）表示

其中R是氢或是C₁-C₄烷基;R₁是氢、C₁-C₄烷基或是基团，n为1或2，并且R₂和R₃是氢或C₁-C₄烷基，可能相同，也可能不同。

在该专利中仅描述了外消旋化合物，没有提及或认定任何旋光衍生物。

德国的专利申请第2258088号，一般地揭示了上述化学式的旋光异构体。然而，仅提及和认明了由化学式（A）表示的旋光异构体（其中R是甲基和R₁是氢）。德国专利申请第2258088号中的旋光化合物，据说是按比利时的专利第774895号文件中的外消旋化合物的制备方法而制备的，它是英国专利第1344663号在比利时的相应申请。

依照在英国专利第1344663号文件中报道的合成路线，前面化学式（A）表示的外消旋化合物，可以用邻苯二甲酐和化学式（B）表示的外消旋对氨基苯乙酸衍生物反应，

（其中R和R₁与前面的定义相同）再将所获的用化学式（c）表示的外消旋苯二酰亚氨基化合物还原而得到，

其中R₁和R与前面的定义相同。

至此，先有技术教导我们化学式（A）表示的旋光化合物的制备方法为：

（ⅰ）用邻苯二甲酐与用化学式（B）表示的外消旋化合物反应，可得到一个对应的、外消旋的苯二酰亚氨基化合物，用化学式（c）表示;

（ⅱ）还原所获外消旋的化学式（c）苯二酰亚氨基化合物，可得到对应的、外消旋的1-氧代-2-异二氢氮茚化合物，用化学式（A）表示;

（ⅲ）将获得的外消旋1-氧代-2-异二氢氮茚化合物解析为用化学式（A）所示的单旋光异构体。

现在找到了其特征为旋光拆开在合成早期阶段实现比在将结束时更好的、制备旋光1-氧代-2-异二氢氮茚化合物更有利的一种新方法。

因此，本发明的目的是制备用化学式（Ⅰ）表示的旋光化合物的新方法，包括用化学式（Ⅰ）表示的化合物的盐类

其中，R是C₁-C₄烷基;并且R₇是氢、C₁-C₄烷基或者（n是1或2，并且每个R₂和R₃可以相同或不同为氢或C₁-C₄烷基），盐类中R₁是氢和生理有效碱类。本发明的第二目的为上面化学式（Ⅰ）的旋光右旋的异构体，其中R是乙基，就象已经说过的那样，其在德国第2258088号专利申请没有具体给出。

依照本发明的新方法，化学式（Ⅰ）所示的旋光化合物的制备可通过下列过程获得：

（a）解析化学式（Ⅱ）所示的外消旋化合物为它的旋光异构体（其中R和R₁和上面解释相同），可得一种化学式（Ⅱ）所示的旋光化合物或盐;

（b）用邻苯二甲酐与上面所得产物反应，可得一种如化学式（Ⅲ）的旋光苯二酰亚氨基化合物，

（其中R和R₁与前面定义相同）;

（c）还原化学式（Ⅲ）的旋光化合物，并且如果需要，酯化所获得的化学式（Ⅰ）所示旋光化合物（其中R₁是氢），可得到对应的旋光化合物，其中R₁是C₁-C₄烷基或（定义如前），或与生理有效碱成盐，可得相应的生理有效盐。

在前面化学式（Ⅰ）中，C₁-C₄烷基优先选择甲基或乙基。

当R是上述的基团时，优先选择R₂和R₃两者都是氢或两者都是甲基。在化学式（Ⅰ）中优先选择R是甲基或乙基，并且R₁是氢、甲基或乙基的，更优先选择氢。