[其他]由杂芳基和四氢化萘基双取代的具有类似类视色素活性的乙炔

说明书

本发明涉及具有类似类视色素活性的新的化合物，尤其涉及具有乙炔基杂环芳香酸和四氢化萘基团两个部分的化合物。酸官能团也可以转化为醇、醛或酮或它们的衍生物，或可以是烷基或H。

可用于抑制通式4-（2-（4，4-二甲基-6-X）-2-甲代乙烯基）苯甲酸（其中：X是四氢喹啉基、苯并二氢吡喃基或二氢苯并噻喃基）的软骨退化的羧酸衍生物在1985年1月9日发表的欧洲专利申请0133795号中已经公开，还可参阅1986年4月2日发表的欧洲专利申请176034A号，其中公开了具有乙炔基苯甲酸基团的四氢化萘化合物。

本发明包括式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐

式中，R是氢或低级烷基;A是吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、噻啶基或吡嗪基;n是0～5;B是H、-COOH或其药物上可接受的盐或其酯或酰胺、-CH₂OH或其醚或酯的衍生物、或-CHO或其缩醛衍生物、或-COR₁或其缩酮衍生物，其中R₁是-（CH₂）_mCH₃，m是0～4。

其次，本发明涉及将式Ⅰ化合物应用于治疗皮肤病如痤疮、毛囊角化病、牛皮癣、鳞癣、湿疹、特应性皮炎和上皮癌。这类化合物还可应用于治疗关节炎和其他免疫障碍（例如红斑狼疮），促进伤口疮合，治疗眼睛干燥综合症，以及恢复阳光对皮肤造成的损伤。

本发明还涉及将式Ⅰ化合物与药物上可接受的赋形剂，特别是具在治疗牛皮癣作用的赋形剂相混合的药物配方。

最后，本发明涉及制备式Ⅰ化合物的方法，包括在存在Pd（PQ₃）₄（其中Q是苯基）或类似复合物下将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应，得到式Ⅰ相应的化合物

式中，X是卤素，尤以Ⅰ为佳;n和A的定义同上;B是H、被保护酸、醇、醛或酮;或

将被保护酸、醇、醛或酮去保护;或

将酯转化为酸或盐;或

将式Ⅰ的酸转化为盐，或

将式Ⅰ的酸转化为酯;或

将式Ⅰ的酸转化为酰胺;或

将式Ⅰ的酸还原为醇或醛;或

将式Ⅰ的醇转化为醚或酯;或

将式Ⅰ的醇氧化为醛;或

将式Ⅰ的醛转化为缩醛;或

将式Ⅰ的酮转化为缩酮;或

将式Ⅰ的醇转化为甲基。

一般实施例

本文所用的“酯”一词涉及并且包括有机化学分类上所用该词的含义内的任何化合物。其中B是-COOH时，则该词还包括用醇处理该官能团得到的种种产物，例如C₁～C₆烷基酯或C₁～C₆烷苯基酯。在酯由B为-CH₂OH的化合物衍生得到时，该酯包括式-CH₂OOCR′的化合物，其中R¹是任何取代或未取代的脂族基、芳族基或脂芳旋基，尤指7～10个碳原子者。

较佳的酯是由10个或10个以下碳原子的饱和脂族醇或脂族酸或由5～10个碳原子的环醇或环酸或饱和的脂族环醇或环酸衍生得到。最佳的脂族酯则是由低烷基酸和醇衍生得到。这里所说的低级烷基意指具有1～6个碳原子的低级烷基。苯酯或低级烷基苯酯也属较佳酯。

酰胺意指有机化学分类上所述，例如包括：未取代酰胺和所有脂族和芳族单取代和双取代酰胺。较佳酰胺是由10个或10个以下碳原子的饱和脂族基或由5～10个碳原子的环基或饱和脂族环基衍生得到的单取代和双取代的酰胺。最佳酰胺是由低烷基胺得到的酰胺。由苯胺或低级烷基苯胺衍生得到的单取代或双取代酰胺也属较佳酰胺。未取代酰胺也属较佳酰胺。

缩醛和缩酮包括式-CK（K为（-OR¹）₂，R¹为低级烷基）的基团。K也可以是-OR₁O-，R₁是2～5个碳原子的直链或侧链的低级亚烷基。

具有能形成药物上可接受的盐的官能度为酸官能度或胺官能度的任一个本发明化合物均可制备成这种盐;药物上可接受的盐可以是任何一种盐，只要这种盐具有母体化合物活性，并且对使用该盐及在此范围内使用该盐的患者不会带来有害作用或不良效果。