[发明专利]新的1-烷基取代苯并咪唑衍生物的制备方法

权利要求书

1、一种制备式(Ⅰ)化合物及其药学上可以接受的盐或其立体化学异构体的方法，式(Ⅰ)为：

式中：-A¹=A²-A³=A⁴-为下列结构的二价残基：

-CH=CH-CH=CH-  (a-1)，

-N=CH-CH=CH-   (a-2)，

-CH=N-CH=CH-   (a-3)，

-CH=CH-N=CH-   (a-4)，

-CH=CH-CH=N-   (a-5)

-N=CH-N=CH-    (a-6)，或

-CH=N-CH=N-    (a-7)，

上述基(a-1)～(a-7)中，彼此不同的一个或两个氢原子可由下列基团取代：卤素，C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

R¹是氢，任意地由苯基取代的C_2-6链烯基；C_3-6炔基；苯基；取代的苯基；嘧啶基；或其是任意是由下列基团取代的C_1-6烷基，这些基团包括：苯基，取代的苯基，噻吩基，呋喃基，C_1-6烷基取代的呋喃基，吡啶基，嘧啶基，羟基，C_1-6烷氧基，羧基，C_1-6烷氧基羰基，苯氧基羰基或苄氧基羰基；

G是O，S或NR²，

该R²是氢，C_1-6烷基，C_1-6烷基羰基，C_1-6烷氧基羰基或苄基，

B是NR³，CH₂或0；

该R³是氢，C_1-6烷基或苄基；

R是氢或C_1-6烷基；

n是0，1，或2，

L是氢，由苯基任意取代的C_1-6烷氧基羰基，C_3-6环烷基，C_2-6链烯基；C_1-6烷基或下式所示的基团：

-AlD-R⁴(b-1)，

-AlK-Y-R⁵(b-2)，

(b-3)，或

-CH₂-CHOH-CH₂-O-R⁷(b-4)，其中

R⁴是苯基，取代的苯基，Het或氰基；

R⁵是氢，苯基，取代的苯基，Het或C_1-6烷基；

R⁶是氢，苯基，取代的苯基，Het或C_1-6烷基；

R⁷是苯基，取代的苯基或萘基；

Y是O，S，NH；

Z¹和Z²分别是O，S，NH或者是一直接连接键；

X是O或S；

每个AlK分别为C_1-6亚烷基；

取代的苯基是由卤素、羟基、氨基、C_1-4烷氧基或C_1-6烷基取代的苯基；

Hel是卤素，氨基，C_1-6烷基或羟基任意取代的吡啶基，由卤素，氨基，羟基或C_1-6烷基任意取代的嘧啶基；噻吩基；呋喃基；由C_1-6烷基任意取代的吡咯基；由C_1-6烷基任意取代的噻唑基；由C_1-6烷基任意取代的咪唑基；由C_1-6烷基任意取代的四唑基；由C_1-6烷基任意取代的1，3，4-噻二唑基；C_1-6烷基任意取代的4，5-二氢-5-氧-1H-四唑基；2，3-二氢-1，4-苯并二噁嗪基；2-氧-2H-1-苯并吡喃基或以下各式所示的双环基：

其中

G²是-CH=CH-CH=CH-，-S-(CH₂)₂-，-S-(CH₂)₃-，-(CH₂)₄-，-S-CH=CH=或-S-CH=C(CH₃)-；和R¹⁷C_1-6烷基；

条件是当L是氢，C_1-6烷基或苄基，并且R¹-G-Alk为C_1-4烷氧基乙基，C_3-4链烯氧基乙基或苯氧基乙基时，-A¹=A²-A³=A⁴不是式-CH=CH-CH=CH-二价残基，

该方法的特征在于：

Ⅰ.式(Ⅱ)哌啶，吡啶烷或六氯-1H-吖庚因在反应惰性介质中与式(Ⅲ)芳二胺反应，该反应过程中在某些情况下通过形成式(Ⅱ-a)中间体，后者既可以就地环合，也可以经过分离，纯制后再环合，得到所需要的式(Ⅰ)化合物，式(Ⅱ)为：

式中X³是O，S或NH，W是反应活性离去基团，式(Ⅲ)为：

其中R¹，G，-A¹=A²-A³=A⁴-的定义如前所述，式(Ⅱ-a)为：

其中L，R，B，G-A¹=A²-A³=A⁴-的定义如前所述，

Ⅱ.在反应惰性溶剂中，如有必要加入还原剂，式(Ⅳ)哌啶，吡咯烷或六氢-1H-吖庚因与式(Ⅴ)中间体反应，式(Ⅵ)为：

其中L，R的定义如前所述，式(Ⅴ)为：

式中：

ⅰ)E¹是式-B-M基，其中M是氢或碱金属或碱土金属，而E²是式-W基，或

ⅱ)E¹是式-W¹基，E²是式M-B-基，或

ⅲ)E¹是式-CH₂-W¹基，E²是式-M基，由此制备下列式(Ⅰ-a)化合物：

ⅳ)E¹是式-M基，E²是式-CH₂-W¹基，由此制得式(Ⅰ-a)化合物，或

v)E¹是式=0基，E²是式R³-NH-基，由此制得下列式(Ⅰ-b)化合物：

式(Ⅰ-a)和(Ⅰ-b)中，L，R，G，R¹，R³，-A¹=A²-A³=A⁴-的定义如前所述，或

Ⅲ.在反应惰性溶剂中，式(Ⅶ)中间体与卤代烷，金属氧化物或金属盐环化脱硫，式(Ⅶ)为：

该中间体由式(Ⅵ)异硫氰化物与式(Ⅲ)二胺缩合而得，式(Ⅳ)为：

其中L，R，n的定义如前所述，

Ⅳ.在反应惰性介质中，用式中W¹为反应活性离去基团的式(Ⅹ)试剂将式(Ⅷ)中间体N-烷化，式(Ⅷ)为：

式(Ⅸ)为：W¹-Alk-G-R¹(Ⅸ)

并且L，R，n，B，-A¹=A²-A³=A⁴-定义如前所述，

Ⅴ.a)在反应惰性介质中，用式L¹-W¹(Ⅹ)试剂，将式H-D(Ⅰ-d)化合 物N-烷化，由此制得式L¹-D(Ⅰ-c)化合物，其中L¹是前文定义的L，其前提是它不能是氢，

b)在反应惰性溶剂中，用式L²=0酮或醛将式H-D(Ⅰ-d)化合物还原N-烷化，由此制得式(L²-H-D)(Ⅰ-c-1)化合物，所说L²=0是式L²H₂中两个成对的氢原子被=0取代了的中间体，式L²H-D，L²包括C_3-6环亚烷基，C_1-2亚烷基，R⁴-C_1-6亚烷基，R⁵-Y-C_1-6亚烷基，R⁶-Z²-C(=X)=Z¹-C_1-6亚烷基在内的双取代二价基，

c)在反应惰性溶剂中，用式中R^5-a是苯基，取代的苯基或Het的式R^5-a-W¹(Ⅻ)中间体将式H-Y-Alk(Ⅰ-c-3)烷化，由此制得式R^5-a-Y-Alk-D(Ⅰ-c-2)化合物，

d)在反应惰性溶剂中，用式W¹-Alk-D(Ⅰ-c-4)化合物将式中R^5-a是苯基，取代的苯基或Het的式R^5-a-Y-H(ⅩⅢ)中间体烷化，由此制得式(Ⅰ-c-2)化合物，

e)在反应惰性溶剂中，由式X=C=N-Alk-D(Ⅰ-c-6)化合物与式R⁶-Z^2-a-H(ⅩⅥ)试剂反应，式中Z^2-a定义与前述Z²含意相同，其前提为它不能是直接连接键，由此制得了式R⁶-Z^2-a-C(=X)-NH-Alk-D(Ⅰ-c-5)化合物，

f)在反应惰性溶剂中，由式R⁶-N=C=X=X(ⅩⅤ)异氰酸酯或硫代异氰酸酯与式H-A^1-a-Alk-D(Ⅰ-c-8)化合物反应式中Z^1-a定义与前述Z²定义相同，其前提为它不能是直接连接键，由此制得式R⁶-NH-C(=X)-Z^1-a-Alk-D(Ⅰ-c-7)化合物，

g)在反应惰性溶剂中，由式R⁶-(C=X)-OH(ⅩⅥ)试剂与(Ⅰ-c-8)反应(如有必要将(ⅩⅥ)中的-OH转化成反应活性离去基团)，或者在能形成酯或酰胺的试剂存在下，(ⅩⅥ)(Ⅰ-c-8)反应，由此制得式R⁶-C(=X)-Z^1-a-Alk-D(Ⅰ-c-9)化合物，

h)在反应惰性溶剂中，由式L³-C_2-6亚烯基-H(ⅩⅦ)亚烯基与式(Ⅰ-d)化合物反应，式中L³是苯基，取代的苯基，Het，苯基-磺酰基，取代的苯基-磺酰基或是式R⁶-Z²-C(=X)-基，由此制得式L³-C_2-6亚烷基-D(Ⅰ-c-10)，

i)在反应惰性溶剂中，由式R²⁵试剂与式(Ⅰ-d)化合物反应，其中R²⁵-CH(OH)-CH₂-D(Ⅰ-c-11)化合物，或

j)在惰性反应溶剂中，式(Ⅰ-c-13)化合物与卤代烷，金属氧化物或金属盐反应，环化脱硫，由此制得式(Ⅰ-c-12)化合物，式(Ⅰ-c-13)为：

式(Ⅰ-c-12)为：

式中G⁵是-CH=CH-CH=CH-，-N=CH-CH=CH-，-CH=N-CH=CH-，-CH=CH-N=CH-，-CH=CH-CH-N-，-N=CH-N=CH-，或-CH=N-CH=N-；

R²²是氢，C_1-6烷基，苯基-C_1-6烷基，取代的苯基-C_1-6烷基，羟基C_1-6烷基或_1-6烷氧基羰基；和

D代表下式基团：

式中-A¹=A²-A³=A⁴-，B，G，R，R¹，n的定义如前所述，或者按先有技术基团转化方法将式(Ⅰ)化合物彼此转化，并且如有必要，通过用适宜的酸处理，将式(Ⅰ)化合物转换成具有治疗作用的非毒性酸加成盐，或反之，用适宜的碱处理，将该酸加成盐转化成其游离碱，和/或制备其立体化学异构体。