[发明专利]具有类视网膜活性的含有杂芳香族和杂二环基团的二取代乙炔的制备方法

说明书

本发明涉及具有类视网膜活性的新化合物。更具体是涉及含有一个乙炔基杂芳香酸部分和第二个为四氢喹唑啉基，二氢苯并噻喃基，苯并二氢吡喃基部分的化合物。酸官能团还可被转换成醇，醛，酮或其衍生物，或被还原成-CH3。可以预料到这些化合物的氧化产物，特别是二氢苯并噻喃基化合物的二氧化物，也具有类似于母体化合物的活性。

1985年1月9日公开的欧洲专利申请0133795中，揭示了通式4-（2-（4，4-二甲基-6-X）-2-甲基乙炔基）苯甲酸的羧酸衍生物具有抑制软骨变形作用，通式中X表示四氢喹啉基，苯并二氢吡喃基或二氢苯并噻喃基。M.I.Dawson等人在医学化学杂志，第27卷，1516页（1984）的文章中揭示了类似于本发明的化合物，本发明人用乙炔基团代替Dawson中所示的甲基取代的反式双键。并且在Dawson中，芳香基部分不是本文所述的杂芳香基团，而是苯基。在1986年4月2日公开的欧洲专利申请176034A中，也提示了含有乙炔基苯甲酸基团的四氢萘化合物。

本发明是关于下面式Ⅰ化合物

式中X是S，O或NR¹其中R¹是氢或低级烷基;R是氢或低级烷基;A是吡啶基，噻吩基，呋喃基，哒嗪基，噻啶基或吡嗪基;n是0-5;并且B是H，-COOH或其药物上可接受的盐，酯或酰胺，-CH₂OH或醚或酯的衍生物，或-CHO或缩醛衍生物，或-COR₁或缩酮衍生物其中R₁是-（CH₂）_mCH₃（m是0-4）。

本发明第二方面是关于使用式Ⅰ化合物治疗皮肤病，例如痤疮，达里埃氏病，牛皮癣，鳞癣，湿疹，特应性皮炎和上皮癌。这些化合物还可以用于治疗关节炎病症和其它免疫性疾病（例如红斑狼疮），促进伤口愈合，治疗干眼综合症以及消除阳光损伤皮肤。

本发明还涉及一种药物配方，该配方包括式Ⅰ化合物和与其混合的药物上可接受的赋形剂。

本发明的另一方面是关于制备式Ⅰ化合物的方法，其包括在有Pd（PQ₃）₄（Q是苯基）或类似配合物存在下，式Ⅱ化合物同式Ⅲ化合物反应得到相应的式Ⅰ化合物，

式中X¹是卤素，较好为I;n和A定义同上;B是H，或一个保护的酸，醇，醛或酮;

或去除式Ⅰ的保护的酸，醇，醛或酮或同系化下式化合物（n是0-4）得到式Ⅰ的酸;

或把式Ⅰ的酸转化成盐;

或形成酸加成盐;

把式Ⅰ的酸转化成酯;

或把式Ⅰ的酸转化成酰胺;

或把式Ⅰ的酸还原成醇或醛;

或把式Ⅰ的醇转化成醚或酯;

或把式Ⅰ的醇氧化成醛;

或把式Ⅰ的醛转化成缩醛;

或把式Ⅰ的酮转化成缩酮。

本文所用术语“酯”是指和包括属于有机化学经典使用术语定义内的任何化合物。当A为-COOH时，该术语包括用醇处理该官能团所衍生得到的产物。如酯是由A为-CH₂OH的化合物衍生得到的，那么这个术语包括式-CH₂OOCR化合物，其中R是任何取代的或未取代的脂肪族，芳香族或脂肪一芳香族基团。

优选的酯是由10或少于10个碳原子的饱和脂肪醇或酸，或5到10个碳原子的环状或饱和脂肪环醇和酸衍生得到的酯。最佳的脂肪酯是低级烷基酸和醇衍生得到的化合物，在本文，无论何处凡使用的低级烷基均指1-6个碳原子的烷基，但苯基或低级烷基苯基酯也是较理想的。

酰胺具有有机化学经典的定义。在本文情况里，酰胺包括未取代酰胺和全部脂肪和芳香族单和二取代酰胺。较好的酰胺是由10或少于10个碳原子的饱和脂肪基或5至10个碳原子的环状或饱和脂肪环基衍生得到的单和二取代酰胺。那些由低级烷基胺衍生得到的酰胺最好。由苯基或低级烷基苯基胺衍生得到的单和二取代酰胺也是优选的，未取代酰胺也是优选的。

缩醛和缩酮包括式-CK的基团，其中K是（-OR）₂，这里R为低级烷基。K也可为-OR₁O-，其中R₁是2-5个碳原子的直链或支链的亚烷基。

凡具有能形成例如酸或胺官能度等盐的本发明化合物，都能制成其药物上可接受的盐。药物上可接受的盐是指保留母体化合物活性并且对给药者不引起有害或不利影响因而可以服用的任何盐类。