[发明专利]利用双链核糖核酸与病毒抑制剂联合以治疗人的病毒感染

说明书

本发明涉及到ds RNA与其他能抑制或控制病毒活性或能治疗病毒性疾病的材料协同性地联合应用。本发明还涉及到此治疗中所应用的药剂组合物。

双链核糖核酸(ds RNA)，例如多聚I·多聚C，可起诱发抗病毒、抗肿瘤和免疫调节的生物反应调节剂的作用。在引起这些生物反应的多效作用中，是干扰素(IFN)和其它细胞素的诱导作用以及某些干扰素诱导酶的活化，其中包括2，5-寡腺苷酸合成酶和与核糖体相联结的蛋白质激酶。这些特性使双链核糖核酸在人免疫缺陷病毒(HIV)感染的治疗中成为有吸引力的受选药。人免疫缺陷病毒是引起获得性免疫缺陷症群(爱滋病)的反录病毒。实际上，失配的r(I)n·(C_12-14＇U)n型ds RNA或称Ampligen R (美国马里兰州，罗克维尔，HEM研究公司，联邦注册商标)，对人毒性低，对体内或体外HIV感染有效，当今广泛应用于受控的与爱滋病相关的症状群(ARC)的临床实验。

美国爱滋病研究基金会(Am FAR)当前列出受过试验的用于治疗爱滋病和ARC的药物在60种以上。在联合疗法中单味药物疗法的巨大潜力因可能的协同作用而增加。相反，象在体外用叠氮胸核苷(AZT)和三氮唑核苷所证明的那样，联合疗法也可能有拮抗作用，为此，我们决定以实验来说明在ARC和爱滋病的治疗中使用失配的ds RNA的全部可能性，实验以HIV作为原型病毒病原体。我们通过在活体外多种药物的分析，研究了以失配的ds RNA作为核心药与至少拥有五种不同攻击病毒方式的其它药物的联合。这些药物中包括r IFN-αA，r IFN-βSer 17和r IFN-r作为细胞素，以叠氮胸腺核苷和膦甲酸盐(Foscarnet)作为逆转录抑制剂；三氮唑核苷作为控制适当的m RNA覆盖机制的公认中断剂；二性霉素B作为有抗HIV作用的脂质结合分子；并以粟籽豆素作为糖蛋白过程(1)的抑制剂。在这些药物中的一种药，即叠氮胸核苷，在活体外发挥了与失配的ds RNA相协同的作用，下面将作详细介绍。现发现这些药物中的每一种药物单独地具有由剂量决定的抗-HIV作用，这种作用是在最有效的剂量上与ds RNA相协同的。

本发明包括在病毒性疾病的治疗中ds RNA，主要是失配的ds RNA，与运用范围很广的一些抗病毒剂的协同性联合的应用。给病人的联合用量足以抑制病毒活性，抑制病毒的表达，或二者均可抑制。下面将介绍含有ds RNA和另一种抗病毒剂的药物组合物，以及这种联合所表现出的协同作用的结果将报告如下。

这里介绍的材料证明了ds RNA在一般控制病毒表达和反录病毒(特别是利用爱滋病毒作为人慢性衰弱性疾病有关的原型病毒)上作为与一些其它药物相协同的物质的作用。本发明包括对HIV以外的，在病毒增殖/病机上具有与HIV全部或部分相同的机制，因之对于所用的特殊的联合也是敏感的，可用于病毒感染的治疗，抑制病毒活性和表现的协同作用是意外地在许多不同的化合物中发现的，包括细胞素，逆转录酶抑制剂，嗜脂体，和糖蛋白过程抑制剂及其类似的抗病毒化合物。

世界各国的医生们日益重视对爱滋病的治疗。叠氮胸核苷是首先在美国批准治疗ARC和爱滋病的药物，毒性极大。其在活体内的毒性表现为接受叠氮胸核苷的患者30％需要输血。我介绍的实验结果提示当与失配的ds RNA联合时像叠氮胸核苷等具有高毒性的药物实际上可采用毒性较低的较小剂量。联合疗法不仅可以减小对抗病毒活性所需药物的有效剂量；从而降低其毒性，而且可以通过多种机制攻击病毒，加强绝对抗病毒效力。这里报告的失配的ds RNA与协同剂共同发挥的多效性作用提示ds RNA，特别是失配的ds RNA将是联合疗法的核心药物，产生了对ARC和爱滋病的毒性最低而最有效的疗法。

利用属于5种不同类别抗病毒作用的8种不同的抗病毒药与ds RNA，特别是与失配的ds RNA(下面将作更详细的说明)的联合研究证明ds RNA(主要是失配的ds RNA)为一般抗病毒疗法以及与爱滋病相关的症状群(ARC)，特别是爱滋病本身的治疗，提供了协同性的补充。当单独应用对病毒有效的剂量时，毒性很强的其它抗病毒药与ds RNA联合应用还有另外的优点，即可让临床医生减少该有毒药物的剂量，取得满意的疗效而不发生不良付作用。