[其他]4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-唑基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-呱嗪基丁苯基丁三唑酮类的制备方法

说明书

美国专利4，267，179介绍大量的（4-苯基-1-哌嗪基-芳氧基甲基-1，3-二氧戊环-2-基）甲基-1H-咪唑类和1H-1，2，4-三唑类杂环衍生物，据介绍，这些化合物具有抗真菌和抗细菌的作用。

完全出乎预料，现已发现在所说美国专利4，267，179中所介绍化合物的2-（2，4-二氟苯基）-1，3-二氧戊环同系物显示更佳的抗微生物作用，尤其是抗属于曲霉菌属的真菌。

本发明涉及式（Ⅰ）所示的1H-咪唑和1H-1，2，4-三唑化合物及其药学上可以接受的酸加成盐和立体化学异构体。式（Ⅰ）为：

式中：Q是N或CH;

R是氢，C_1-6烷基或芳基C_1-6烷基;和

R¹是氢，C_1-6烷基或芳基C_1-6烷基;

其中芳基是由多至3个取代基任意取代的苯基，这些取代基各自选自卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基和三氟甲基。

在前述定义中，术语“卤素”泛指氟，氯，溴、碘;术语“C_1-6烷基”意指含1～6个碳原子的直链或支链烷烃基，如：甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，1-甲基丙基，1-甲基丙基，丁基，戊基，己基等。

式中R为氢的式（Ⅰ）化合物在其结构中含有互变异构系统，因此，这些化合物可以以其各种互变异构的单体存在，其互变异构体两者均属于本发明的范畴。

式（Ⅰ）化合物可以以水合物或溶剂加成物形式存在，所有这些形式均属于本发明的范畴。

本发明中的优选化合物是式中R和R¹各自为氢或C_1-6烷基的式（Ⅰ）化合物。

更优选的化合物是式中R¹是氢，R是C_1-6烷基的上述优选化合物。

特别优选的化合物是式中在二氧戊环部分取代基为顺式构型的上述更优选的化合物。

具体的一组式（Ⅰ）化合物包括式中Q为氮的上述化合物，上述优选的或特别优选的化合物。

最优选的化合物选自：顺式-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氢-2-（1-甲基丙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮和顺式-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基）苯基〕-2-（1，2-二甲基丙基）-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮及其药学上可以接受的盐。

为了简化式（Ⅰ）化合物，及其在制备中所使用的某些起始原料和中间体的结构表示方法，在下文中将用符号D代表2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-咪唑-1-基甲基或1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基基团：

用式（Ⅱ）烷基化剂将式（Ⅲ）所示适宜取代的苯酚O-烷基化，即可制得式（Ⅰ）化合物。反应式如下：

在式（Ⅱ）和大量的下述中间体中，W代表反应活性离去基团，如：卤素，最好是氯，溴或碘或磺酰氧基，如：甲磺酰氧基，2-萘磺酰氧基或4-甲基苯基磺酰氧基等。

（Ⅱ）与（Ⅲ）的烷基化反应可以在已知的进行O-烷基化反应的条件下进行。所说O-烷基化反应一般可在适当的反应惰性溶剂中，在适宜的碱存在下进行。适宜的反应惰性溶剂有：芳香烃，如：苯，甲苯，二甲苯，等等;卤代烃，如：二氯甲烷，氯仿等等;低级烷醇，如：甲醇，乙醇，1-丁醇，等等;酮，如：2-丙酮，4-甲基-2-戊酮等;醚，如：1，4-噁烷，乙醚，四氢呋喃等;偶极非质子传递溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺（DMF），N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺，二甲亚砜，硝基苯，1-甲基-2-吡咯烷二酮等，或所说溶剂的混合物。可以用适宜的碱吸收在该反应过程中释放出的酸，例如碱或碱土金属的碳酸盐，碳酸氢盐，氢氧化物，烷氧化物，氢化物或氨化物，如：碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，甲醇钠，氢化钠，氨基钠等，或者是有机碱，例如胺，如：三乙胺，N-（1-甲基乙基）-2-丙胺，4-甲基吗啉等。在某些情况下，最好按惯用方法，如：（Ⅲ）与金属碱（如：氢化钠，氢氧化钠等）反应，先将取代苯酚（Ⅲ）转化成其金属盐，最好是钠盐，并且在与（Ⅱ）的反应中使用该盐。