[发明专利]抗心律不齐药化合物的制备方法

说明书

本发明涉及某些用作抗心律不齐药物的苯并吖庚因氨磺酰类化合物及其中间体。

本发明抗心律不齐化合物可以延长心肌和传导组织的动作电位时间，因此可以增强对早期刺激的不应性。所以按照Vaughan    Williams分类法（Anti-Arrhythmic    Action，E.M.Vaughan    Williams，Academic    Press，1980），这类化合物属于Ⅲ型抗心律不齐药。无论是在体内还是体外，它们对心房，心室及传导组织均有效，因此可用于预防和治疗包括心房和心室纤维颤动在内的各种心室和心室上心律不齐。由于它们不改变脉冲传导速度，因此，与现有药物（多为Ⅰ型）相比，更不易突然引起或加重心律不齐，而且更不易产生神经病学付作用。其中某些化合物还具有一定的增强收缩力的作用，因此特别有利于治疗心脏收缩功能受损的患者。

本发明提供了结构式如下的化合物及其药物上可接受的盐：

式中：R¹是H，C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基;

X是氧，或是一直接连键;

R²和R³（彼此相同或不同）各自是C₁-C₄烷基，其前提是：当X是-NHCO-时，R²和R³相同。这些式（Ⅰ）化合物是抗心律不齐药。

可取的烷基和烷氧基是甲基和甲氧基。

R¹最好是H，甲基或甲氧基，最佳者为H。R²和R³最好相同，并且最好是甲基。X最好是0或直接连键。

其最佳化合物中，R¹是H，R²和R³是甲基，X是0或直接连键。

最好的一种化合物结构式为：

将这类化合物命名为下式，即1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并吖庚因的衍生物：

另外，本发明还包括下式中间体：

式中：R¹如式（Ⅰ）所定义，并且（a）X的定义如式（Ⅰ）所述，R^a和R^b彼此相同，为-NO₂或-NH₂，或者（b）X是0或直接连键，R^a是-NO₂，R^b是-NH₂。

下列式（B）和式（C）中间体也属于本发明的范畴，式（B）为：

式中R^c是-NO₂，-NH₂或-NHSO₂（C₁-C₄烷基）;式（C）为：

式中R²如式（Ⅰ）所定义。

按下列反应式所述，将相应的二氨基化合物酰化，可以制得式R²和R³彼此相同的式（Ⅰ）化合物：

该酰化反应的经典反应条件为：于适宜的有机溶剂中（如：二氯甲烷，吡啶，或N-甲基吗啉），在约室温下，在任意的酸受体存在下（如：三乙胺，碳酸钾，碳酸氢钠，吡啶或N-甲基吗啉）进行。事实上，最好采用C₁-C₄烷磺酸酐或磺酰氯为酰化剂，在吡啶或N-甲基吗啉（由于这些化合物既可以起溶剂的作用又可以起酸受体的作用）中进行该酰化反应。显然，必须使用至少两个当量的酰化剂。然后可按惯用方法分离并纯化式（Ⅰ）产物。

按下列制备实施例详细描述的惯用方法，可制得式（Ⅱ）起始原料。其合成路线反应式如下：

（a）按下列路线可制得式中X是氧或直接连键的式（Ⅱ）起始原料：

其中R¹如式（Ⅰ）所定义，X是0或直接连键。

在上述反应式的第二步中，最好采用碘化钠作催化剂，但并非必须。也可以选用除卤素之外的其它离去基团，如：甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。最好加入像碳酸钾这样的酸受体。另外也可采用像碳酸钠或碳酸氢钠这样的酸受体。

（b）通过下列路线也可制得式中X是0或直接连键的式（Ⅱ）起始