[其他]对白三烯拮抗剂或有关方面的改进

说明书

本发明有关一些新的化合物，它们是白三烯拮抗剂，可用于治疗如哮喘等变应性疾病。

对肺的变应性反应方面的研究已有证据表明：由脂氧合酶反应生成的花生四烯酸衍生物与多种疾病有关。某些这类花生四烯酸的代谢物已分类为称为白三烯的二十碳四烯酸族的成员。目前，其中的三种物质被认为是以前称作过敏反应的慢反应物质的主要成分。

在过去的十年中，已经评价过白三烯与各种临床病症的关系。过去几年中得到的证据表明：在患有慢性支气管炎（Turnbull等人Lancet Ⅱ，526（1977））和囊肿纤维变性（Cromwell等人LancetⅡ，164（1981））的病人的痰中存在白三烯，提出在这些疾病的病理中白三烯起了作用。另外，Lewis及其同事近来在类风湿病的滑液中检测到一种物质，它作为抗原与LTD₄的抗体反应〔Int.J.Immunopharmacology，4，85（1982）〕。这可能标志着白三烯渗透因子的存在，它与LTB₄一起，增加了有病关节的发炎过程。

在试图治疗各种与白三烯过量有关的疾病的过程中，制备了多种药物作为白三烯受体的拮抗剂。参见美国专利4    661    505。

本发明提供式Ⅰ表示的化合物及其可作药用的盐：

其中R₁是氢，C₁-C₆烷基，C₃-C₈环烷基，苯基取代的（C₁-C₃烷基），苯基，或者被卤素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基取代的苯基;

R₂是C₁-C₁₀烷基，C₂-C₆链烯基，苄基，或2-苯基乙基;

R₃是氢，溴，氯，C₁-C₃烷基，硝基或-NRR;

Z是-O-，-NR-，或p是0，1，或2;

每个A是一个键或者直链或带支链的C₁-C₁₀亚烷基，C₅-C₁₀亚环烷基，或者C₂-C₄亚链烯基;

Q是或-CHOH-;

Y是，-CHOH，-O-，或一个键，或者-A-Q-A-Y-和与A相连的两个相邻的苯环碳原子一起表示其中E是一个键，-CH₂-，-S-，或-O-;以及

R₄是-COR₉，5-四唑基，3-（1，2，5-噻二唑基），或2-硫代-4-噻唑烷酮基，

其中各R是氢或C₁-C₃烷基，

R₅和R₆各自是氢，C₁-C₃烷基，苯基，或苄基;

R₇和R₈各自是氢，C₁-C₃烷氧基，卤素，氨基，羟基，或C₁-C₃烷基;以及

R₉是羟基或C₁-C₄烷氧基;但须

（a）三个A基不能同时都是一个键;和

（b）当Y是一个基团而不是一个键时，Q和Y之间的A基不能是一个键。

通过口服，这些化合物可以很有效地对抗哺乳动物中白三烯的不良效应。

本发明还提出了服用能导致拮抗白三烯的剂量的上述式Ⅰ化合物来治疗患有或易感以白三烯过量释放为特征的各种症状的哺乳动物。这些症状包括速发型超敏反应症状如哮喘。本发明还提出了含有这些化合物和与之组合的药用载体或稀释剂的药物制剂，制备本发明新化合物的方法，以及制备这些在医疗上有用的本发明化合物时所需的新的中间体的方法。

较好的一组化合物是式Ⅰ表示的化合物，其中：

（a）R₁是C₁-C₆烷基，尤其是甲基，

（b）R₂是C₁-C₆烷基，尤其是乙基和丙基，

（c）R₃是氢，