[其他]化学-放射-免疫-结合物

说明书

本发明涉及用于诊断和治疗癌症、爱滋病及其他疾病的抗体结合物。更具体地说，本发明涉及一种包含化学治疗剂、放射性核素和抗体的结合物，其中抗体可用于监测结合物在体内的药物动力学和治疗效果。

使用放射性核素及具有胞毒效应的化学治疗剂治疗肿瘤和其他病理状态是人们早已熟知的。最近，已广泛使用抗体来对抗包括癌细胞在内的各种靶抗原。特别是单克隆抗体可提供一种高度特异性，其可更有利于破坏癌细胞，同时减少了对正常细胞的损伤。

将抗体与放射性核素结合在专利文献已有报导。Gansow等人在美国专利4472509号（申请日1984年9月18日）中公开了结合有单克隆抗体的金属螯合物。螯合的金属可以是发射α、β或γ射线的金属，並指明该结合物可用于诊断和治疗目的。Langone在美国专利4430318号（申请日1984年2月7日）中介绍了一种制备有高特异性和高功能活性之¹²⁵I标记的蛋白A的方法。涉及放射性标记抗体的其他专利包括Goldenberg的美国专利4331647号（申请日1982年5月25日）、4348376号（申请日1982年9月7日）、4361544号（申请日1982年11月30日）、4444744号（申请日1984年4月24日）、4460559号（申请日1984年7月17日）及4460561号（申请日1984年7月17日）。Burchiel等人在美国专利4311688号（申请日1982年1月19日）、Hansen等人在美国专利3927193号（申请日1975年12月16日）中还公开其他的放射性标记抗体。

放射性核素和某些胞毒性化学制剂的复合物也已在专利文献中公开过。如Hou在美国专利4620971号（申请日1986年11月4日）中公开了一种可作为放射性药剂用于临床的铟-博莱霉素复合物。Wong在美国专利4485086号（申请日1984年11月27日）中公开了一种用¹¹¹In和¹¹³In放射标记叶啉化合物的方法。上述专利均列为本说明书参考文献。

尽管目前已取得了上述进展，但仍要求有在破坏恶性细胞方面表现更大选择性或特异性、而对正常组织降低了损伤程度的治疗剂。同时还需要能有效地对抗那些增强了照射抗性但没有增强化学治疗抗性之细胞的改良的治疗剂，以及能有效地对抗那些增强了化学治疗抗性但没有增强照射抗性之细胞的改良的治疗剂。

业已发现有可能制备出改善了治疗效果的抗体、放射性核素与化学治疗剂的复合物或结合物。本发明即提供了这样一种化学-放射-免疫-结合物。其中放射活性成分是用于加强结合物中化学治疗剂的治疗效果，但有些情况下，它亦可用于监测结合物在体内的分布。可由下列描述进一步了解本发明的内容。

本发明的化学-放射-免疫-结合物包括由化学治疗剂、放射性核素和抗体组成的结合物。其中化学治疗剂最好是抗肿瘤抗生素、卟啉及有关化合物、长春花生物碱、抗肿瘤烷化剂和叶酸类似物（抗叶酸剂），抗体则最好是单克隆的。为了使结合物达到最大治疗效果，放射性核素最好是β或α射线发射源。

本发明总地涉及一种化学-放射-免疫-结合物。“化学”组分即化学治疗剂。所谓化学治疗剂是指可在临床上用于抗实体瘤、白血病、病毒感染及各种恶性和病理状态的、低分子量（即低于10，000）化学治疗剂。本发明的化学治疗剂最好选自以下各类药物，包括抗肿瘤抗生素、卟啉及相关化合物、长春花生物碱、抗肿瘤烷化剂和抗叶酸剂。更具体地说，化学治疗剂是选自一组包括正定霉素、阿霉素、氨甲喋呤、白血宁、长春碱、长春花碱酰胺、博来霉素、硫酸博来霉素、血卟啉衍生物、二血卟啉醚、丝裂霉素、光神霉素和瘤可宁者。这些及其他一些适用的化学治疗剂都是本领域已知的，而且是目前临床上使用並可在市场上购得的。

在本发明的实施方案中，可以将其他一些治疗剂接在抗体上，並使之结合一种放射性核素以形成治疗剂-放射性-免疫结合物。可根据被治疗疾病的性质来选择所用的治疗剂，如可根据体内靶细胞的类型选用治疗剂。可使用的治疗剂除上述化学治疗药物外，还有生物学反应修饰剂、毒素及其片段等。本发明所提供的结合物均包含一种抗体、至少一种治疗剂和至少一种放射性核素。