[其他]无悬浮剂的稳定的碱式蔗糖硫酸铝悬液药物组合物

说明书

本发明涉及以稳定的不含悬浮剂之悬液形式存在的药物组合物，其中以所含碱式蔗糖硫酸铝（Sucralfate）作为起作用的基本成份。

Sucralfate是碱式蔗糖硫酸铝，人类医学上用于治疗胃及十二指肠溃疡。它与产生溃疡的粘膜部分形成多共价键以复盖胃和十二指肠沾膜而在消化道内起作用。以这种方式可以使损伤的粘膜部分得到有效的保护，同时还可以更好地保护胃粘膜以不受损伤胃的药物如非甾类抗炎药物的侵害。

含Sucralfate的组合物一般可做成各种固体的药剂，如片剂，丸剂或粉剂。

这些药剂的缺点是减小了起作用的基本成份所占据的表面积，因而会限制它的粘膜保护作用。

基于这些考虑，可将它改进为悬液形式的液体制剂。这些液体制剂能够更加迅速和完全地沿粘膜移动，因而可确保获得更大的疗效。

在制备药用悬液时，通常使用悬浮剂来降低悬浮颗粒的沉降速度，而沉降总是会随着时间延长而出现的，简单地摇动可以使固体颗粒完全悬浮。

在水剂悬液中，要获得前面提到的特性，可以加添甘油，葡萄糖或蔗糖糖浆，山梨糖醇溶液或者某些能增加悬浮介质密度的物质，或者加添粘稠剂或增粘剂。能够增加粘性和阻止固体颗粒沉降的物质通常是纤维素或树脂的衍生物。通过一般用于药物领域中的生产稳定悬液的物质来制造含Sucralfate的药物组合物悬液的所有尝试均告失败。

DE专利3430809号描述了一种制备稳定悬液形式的Sucralfate药物制剂的方法。在该方法中，加入相对于Sucralfate含量之1-5%的树脂吨胶和1-12.5%的胶溶剂作为悬浮剂。用这种方式获得了稳定的Sucralfate悬液。但是该方法除了增加了加添剂的成本这一缺点外，操作过程还要求形成悬浮介质和需要将原料粉碎。

现在，我们已经发现，利用Sucralfate具有的特殊的物理化学性质，有可能得到稳定的Sucralfate悬液而无需加添悬浮剂。就这方面来说，我们发现具有合适的理化特性的Sucralfate能起到一种粘稠剂和悬浮剂的作用，因此，能够制备稳定的悬液而无需使用任何属于悬浮剂和增粘剂类的加添物，如树脂吨胶，纤维素衍生物或其它树脂或胶溶剂等。

这一物化形式还无需将起作用的基本成份微粒化，因为生产的基本成份所具有的直径均小于10微米。经对人体试验，证明对所得产品具有很好的耐受性，而且内窥镜检查显示胃灼热感和上腹疼痛消退，并能改善复发性食管炎（reflux    esophagitis）和胃十二指肠糜烂。

总之，本发明首先涉及将Sucralfate制成一种称之为湿凝胶的理化形式，用于在无需悬浮剂和增粘剂条件下制备稳定的悬液。

本发明也涉及制备稳定的Sucralfate悬液和得到组合物的方法。

本发明的湿凝胶Sucralfate是从粉状Sucralfate，经浓度为3.7%至37%的HCl溶液处理同时在室温下不断搅拌而制得的。

所得溶液在室温下经浓度为3.7%至37%的NaOH处理直至pH值达到4.0至4.5之间。

沉淀的凝胶经离心收集，在水中分散搅拌后再离心以洗涤之。重复洗涤数次。

向本法制备的凝胶中按重量每毫升加入0.5-2的防腐剂，如山梨酸或苯甲酸钠，然后以潮湿状态保存，直至用于制备悬液。

本发明目的之一的Sucralfate湿凝胶悬浮液表现出粘连粘膜的特性，这一点可由品尝产物得知。

事实上，当品尝数毫升该悬浮液时，可以清楚地察觉到口腔粘膜的收缩感，同时伴有明显的舌头变白和该产物持久的粘附口腔粘膜的现象。

不具有本发明所要求的物理结构的粉状的Sucralfate，没有这一特性。事实上，由商品化的粉状Sucralfate（由Formion生产）开始制备的悬浮液，在进行品尝时，并不显示出本发明产物的那种感觉。

制得的湿凝胶具有下列重量百分组成：

蔗糖硫酸酯    9-31%

铝    4-14%

水    30-80%

分散相的颗粒特性（Coulter    Counter    TAⅡ，毛细孔为70μ）附图1。

测定的范围：1.3-40μ

体积-表面直径：3-4μ（小于6μ）

小于5μ的固体的重量百分数：不低于50%

流变特性（Rotovisco    RV12;NV和MVI测定系统，温度25℃）附图2。

该水性悬浮液存在着静态和动态的蠕变限度，介于50至100之间（特别是对于25℃的20%wt/vl的悬浮液），甚至为取样而经搅拌之后的悬浮液也是如此。