[发明专利]4-脱甲氧基-4-氨基蒽环化合物的制备方法

说明书

本发明是关于蒽环苷（anthracycline    glycoside）和其制备方法。

本发明提供具有通式（Ⅰ）的蒽环苷类及其可作药用的与酸形成的盐，

其中R₁代表氢原子或羟基;R₂和R₃中的一个代表氢原子，另一个代表氢原子或羟基。较好的盐为盐酸盐。

式（Ⅰ）的苷类及其可作药用的与酸形成的盐可以用下述方法制备，该方法包括：

（ⅰ）使正定霉素酮（daunomycionone）衍生物（式Ⅱ）的受保护衍生物与受保护的卤代糖（式Ⅲ）反应，并且从所得产物中脱去保护基，得到例如其中R₁为氢的式（Ⅰ）蒽环苷，

式Ⅱ中，4-氨基被保护，

式Ⅲ中，Hal为卤原子，优选氯原子。

（ⅱ）如果需要，可以将上述式（Ⅰ）苷转变成它的可作药用的盐;

（ⅲ）如果需要，可以使上述式（Ⅰ）苷或其可作药用的盐溴化，并将所得14-溴衍生物水解，以便生成相应的式（Ⅰ）苷（其中R₁为羟基）;

（ⅳ）如果需要，可以将上述式（Ⅰ）苷（其中R₁为羟基）转变成它的可作药用的盐。

4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮与受保护的卤代糖（Ⅳ）的缩合反应可以在三氟甲磺酸银存在下进行。可以应用US-A-4107423中所述的方法，得到（7S，9S）-O-三氟乙酰基保护的α-苷衍生物。将4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮溶于无水二氯甲烷中，并于5～10℃进行反应。用弱碱处理，可以除去N-保护的三氟乙酰基。

R₁为氢的式（Ⅰ）蒽环苷可以按步骤（ⅱ）以其盐酸盐形式分离出。接着按US-A-4067969所述方法处理生成的4-脱甲氧基-4-氨基正定霉素衍生物，得到步骤（ⅲ）所述相应的4-脱甲氧基-4-氨基阿霉素。可用甲酸钠进行水解。在步骤（ⅳ）中，生成的R₁为羟基的式（Ⅰ）蒽环苷最好以其盐酸盐的形式把它分离出来。

4-N-保护的正定霉素酮衍生物可以按下述方法制备，该方法包括：

（a）通过氢解除去式（Ⅴ）洋红霉素酮（Carminomycinone）的7α-羟基;

（b）在N，N-二异丙基乙胺和催化量的4-二甲氨基吡啶存在下，使生成的4-脱甲氧基-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅵ）与4-氟苯磺酰氯反应;

（c）使生成的4-脱甲氧基-4-O-[4-氟苯磺酰基]-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅶ）与苄胺反应;

（d）通过催化氢化，从生成的4-脱甲氧基-4-苄氨基-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅷ）中脱去苄基;

（e）将得到的4-脱甲氧基-4-氨基-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅸ）的4-氨基加以保护，

（f）重新把7α-羟基引入到生成的式（Ⅹ）化合物中，得正定霉素酮衍生物（式Ⅱ）的受保护衍生物（式Ⅺ）;

式Ⅹ中，Ⅹ′代表氨基保护基，

式Ⅺ中，Ⅹ′的定义同上;

图示Ⅰ

上述方法用上面的图示Ⅰ详细说明。该方法的起始化合物为天然的洋红霉素酮（Carminomycinone）式（Ⅴ）。步骤（b）的磺酰化反应仅生成取代的C-4-O-磺酰基衍生物（Ⅶ），其余的C-6-OH和C-11-OH均不受影响。应该强调指出，仅在所述条件下，获得了未曾预料到的选择性。

反应（c）在蒽环化学中是新的反应，反应（c）可能是由于醌基团和C-4位置上的4-氟苯磺酰基拉电子作用的结果。该反应最好在四氢呋喃中于室温下进行。步骤（e）最好用三氟乙酸酐进行。因此在式（Ⅹ）和（Ⅺ）中，Ⅹ′最好代表三氟乙酰基。步骤（f）可以按照C.M.Wong等所述方法[Can.J.Chem.，51，446（J973）]进行。用乙二醇处理，可以有效地保护4-脱甲氧基-4-（受保护的氨基）-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅻ）的13-酮基;将生成的化合物7-位溴化;水解7-溴和13-缩酮基，得到4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮（式ⅩⅢ），