[发明专利]用于到达派亚氏淋巴结的口服组合物的制备方法

说明书

本发明涉及用于到达派亚氏淋巴结的口服组合物的制备方法。生物活性剂是在一种或多种可生物降解和生物相容的聚合物或共聚物赋形剂中被胶囊化。这种胶囊可使活性剂在不受影响下到达毛囊状的淋巴结亦即动物的派亚氏淋巴结且被此淋巴结所吸收。

利用微胶囊化防止敏感的生物活性剂降解已经众所周知。典型地，生物活性剂是在一种保护膜的物料里被胶囊化。这物料的种类通常是聚合物。胶囊化生物活性剂的方法可以是在活性剂外包上一单层的聚合物物料，或是将活性剂均匀地分散入一聚合物的模型中。微胶囊中的活性剂剂量可以依所需加以改变，范围可从微量到占95％微胶囊的成份。微胶囊的直径也可依所需加以改变，范围由小于1微米至大到3毫米或更多。

派亚氏淋巴结是淋巴小结的聚形体。它位于回肠或肠子下半部，是身体防卫外来细菌感染的重要部位。抗原是促进抗体形成的物质，它包含外来蛋白质或组织。所有抗体属于免疫球蛋白类。当一个抗体和抗原结合时，他们会变成一种无活性的复合物，因此中和了抗原。

派亚氏淋巴结拥有免疫球蛋白A前体B细胞。这些细胞殖生于胃肠道的固有层区和上呼吸道，并且能分化已成熟的免疫球蛋白A合成性血浆细胞。这些血浆细胞有效地分泌抗体分子。Heremans和Bazin的研究中，测量口服抗原小鼠体内免疫球蛋白A的滋长，结果显示有一系列的独特抗原免疫球蛋白A血浆细胞出现。刚开始时出现在肠系膜的淋巴小结，接着出现在腺，最后出现在胃肠道的固有层区域。(Bazin，H，Levi，G.，和Doria，G.，免疫球蛋白A形成抗体细胞对于免疫反应的主要作用，此免疫反应是在口服接触抗原无菌小鼠的外胃肠淋巴组织中测定。J.Immunol.105：1049：1970和Crabbe，P.A.，Nash，D.R.，Bazin，H.Eyssen，H，和Heremans，J.F.口服免疫或用铁蛋白非经肠免疫法的无菌小鼠的肠血浆细胞内的免疫球蛋白A抗体。J.Exp.Med.130：723；1969)。因此派亚氏淋巴结很明显的是前体免疫球蛋白A细胞的来源，而它在受了抗原体敏感刺激下，沿着迂回移动通道，释放的免疫球蛋白A在远距离的粘膜表面出现。这种迂回方式提供一常见粘膜免疫系统，即通过持续运送受敏感化的B细胞到粘膜区域，以反应肠子附近区域的抗原和潜在的病原。

本发明的特殊重要性是在于有以口服免疫法诱导保护性抗体的能力。动物将抗原消化，导致独特抗原sIgA抗体出现在支气管或鼻液中已是众所周知。例如，在用人类作实验的研究显示，口服流行性感冒疫苗的效力是在鼻分泌物中诱导分泌抗流行性感冒抗体。

明显地，涉及口服活性剂的任何方法或配方，都有保护活性剂在通过胃肠道时避免降解的设计。如果没有经过特殊设计，口服剂会以不恰当的量或失效的情况下到达派亚氏淋巴结。在没受到保护的形式下，大量的生物活性剂必须先被消化成一特定有效量才能到达派亚氏淋巴结，结果是一大部分的活性剂不能被吸收。并且，为了增加运送活性剂到派亚氏淋巴结，多次数的口服是必须的。像这样多次数口服高剂量活性剂既浪费又不方便。

因此，有必要找出一口服疫苗，能够有效地刺激粘膜的免疫系统，且能克服生物活性剂在穿过胃肠道到达派亚氏淋巴结时降解的问题。更特别的需要是找出一方法即运送不会降解的抗体到达派亚氏淋巴结。

本发明是有关利用口服方式运送生物活性剂到动物的派亚氏淋巴结的方法和配方。生物活性剂在可生物降解的和生物相容的聚合物或共聚物中被胶囊化。胶囊可使生物活性剂在没降解或仅受少量降解的情况下通过胃肠道，使活性剂在到达派亚氏淋巴结时没受到改变且还保持有效量。术语生物相容的定义是：一种聚合物物料不会毒害身体，不会致癌且不会诱发身体组织发炎，该物料应该是可生物降解的意思是，能被生理上的过程降解成能被身体轻易清理掉的物质，并且不会累积在身体中。本微胶囊同时也具有可被派亚氏淋巴结选择性吸收的大小。因此，如何让生物活性剂到达派亚氏淋巴结且被其吸收的问题解决了。

本发明的目的是提供一种动物口服生物活性剂的方法，使生物活性剂能到达派亚氏淋巴结且被其吸收。活性剂能在不失去效能下通过动物胃肠道，刺激粘膜免疫系统。

本发明更进一步的目的是提供一个配方，包括生物活性剂的中心部份和一种具可生物降解及生物相容特性的并且胶囊化于聚合物或共聚物赋形剂，以及它们能如上所述以口服方式应用。

解说执行本发明实施例方法。也就是指，延长对小鼠运送胶囊化在50∶50聚(DL-丙交酯共乙交酯)中的抗原三硝基苯基钥孔血蓝蛋白。