[发明专利]制备新的11-芳基雌烷和11-芳基孕烷衍生物的方法

说明书

本发明涉及新的11-芳基雌烷和11-芳基孕烷衍生物，这些化合物的制备方法，以及包含这些衍生物作为活性有效成分的药物制剂。

抗孕激素，特别是对孕酮受体具有亲和力的物质，这样的物质对孕酮的作用没有影响，或影响程度很小。抗孕激素已公开于欧洲专利申请0，057，115中。

然而这类抗孕激素在作为抗孕激素药物使用时，发现除了有机需要的抗孕激素活性外，还表现有不希望要的抗糖皮质激素作用。

现在发现了一组新的化合物，有很强的抗孕激素作用，没有或很弱的抗糖皮质激素作用

因此，本发明是关于这样一类甾族化合物，其特征是有如下的通式：

式中，R₁是具有取代基的芳基，X和Y各自分别是H或C_1-4烃基，或同时为C_2-6的烃基;

R₂是含有1-4个碳原子的烷基;

R₃是H，OH，含1-8个碳原子的饱和或不饱和烃基，其上至少有一羟基、氧代、卤素、叠氮基或氰基;或是酰氧基或烷氧基;

R₄是羟基，酰氧基或烷氧基，或可选择性含有羟基、烷氧基，酰氧基或卤素基团的酰基;或者

R₃与R₄共同构成一环系;

R₅是含有1-4个碳原子的烃基。

R₁中的芳基，可以由例如苯、联苯，萘，蒽和菲得到，最好是苯基。苯基上的取代基最好是在间住或对位。

芳基上的取代基是具有下列通式的基团：

X及Y是C_1-4的烃基，尤其可以是甲基，乙基，乙烯基，乙炔基，丙基，2-丙烯基，丙二烯基，1-丙炔基，丁基和支链丁基。若X及Y同为C_2-6烃基，该烃基可为饱和的或不饱和的，最好是含有4-或5个碳原子的烃基。X和Y最好是含1-3个碳原子的饱和烷基，其中最好是甲基。R₂最好是乙基或甲基，而更好的是甲基。R₃为C_1-8烃基，尤其是3-羟基-1-丙炔基，3-羟基-1-丙烯基，氯乙炔基，溴乙炔基和3-羟基丙基。酰氧基R₃和R₄最好是由含1-18个碳原子的有机羧酸生成的，如乙酸，丙酸，丁酸，三甲基乙酸，苯乙酸，环戊基丙酸，苯丙酸，戊酸，己酸，壬酸，月桂酸，棕酸，苯甲酸或琥珀酸。

烷氧基R₃和R₄最好是由含1-12碳原子的醚生成的，例如甲醚，乙醚，环戊醚，苄醚，四氢吡喃醚。

酰基R₄，可被羟基，烷氧基，酰氧基或卤素任选取代，该酰基最好是由含1-18个碳原子的有机羧酸生成的，如上面提及的那些。取代适宜的酰基的实例有羟乙酰基，氟乙酰基，氯乙酰基及丙酰氧乙酰基。

若R₃与R₄共同形成一环系，最好是环中含有五个原子的杂环，特别是该环系通过作为环的组成部分的氧原子与甾族化合物骨架的17β位键合。以下的杂环系是最优选的：

式中用星号＊标识的碳原子是甾族化合物骨架的17位碳。

当R₃及R₄不是指环系时，R₃最好是含有1-4个碳原子的饱和或不饱和烃基，烃基上至少有一个羟基或氧代所取代，R₄为羟基。

更为优选的是，R₃为含1-4个碳原子的不饱和烃基，烃基上含有一或两个羟基。

与甾化合物骨架的6α或6B位键合的R₅，是含1-4个碳原子烃基，如甲基，乙基，丙基，异丁基，乙烯基，乙炔基，丙烯基和丁烯基。R₅宜是含1-4个碳原子的烷基，最好的是甲基。

本发明还涉及药物制剂，该制剂中含有本发明的一个或多个化合物作为有效成分。这些新化合物可口服，用通常方法阴道内给药或非经肠给药，或与药用辅料合用，制成片剂，丸剂，糖衣丸剂和其它常用剂型，制剂可用已知的格林方法制备。

本发明的化合物用药量范围很宽，例如在治疗时用5-1000mg，最好是100-800mg，疗程可为1-10天。若用于一天性治疗，给药量可以变化于200mg到1000mg间;但若长时间治疗，如5天，每日用药量就得降低，例如10到200mg。