[发明专利]新双环化合物的制备方法

说明书

本发明涉及新的双环化合物及其药物上可接受的盐。更具体地说，本发明涉及具有抑制5-脂肪氧化酶活性的新的双环化合物和其药物上可接受的盐，及其制备方法和含这类化合物的药物组合物。

本发明所指双环化合物及其药物上可接受的盐是新的并且可由通式（Ⅰ）表示：

式中A为C＝0或CHOH，

R¹为具有氰基或氨基甲酰基的芳基，或为具有低级烷基的杂环基，

R²为氢或低级烷基，

R³为低级烷基，

X为氢、卤素羟基或低级烷基，

m为整数1或2，

n为整数1至4。

根据本发明，通过下列图解所示的各种方法可制得新的双环化合物（Ⅰ）：

方法1

方法3

上式中Y为酸性残基，A、R¹、R²、R³、X、m和n定义如前所述。

本发明化合物（Ⅰ）的优选药物上可接受的盐是普通的无毒盐，可包括与酸结合的盐，如与无机酸结合的盐（例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等）或与有机羧酸或磺酸结合的盐（例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等）。

下面详细说明本发明范围内包括的上述化合物的各种优选例子。

除非另外指出，术语“低级”一词是指1至6个碳原子。

“低级烷基”优选实施可包括具有1至6个碳原子的直链和支链烷烃残基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基及其类似物。

“芳基”的优选实例可包括苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基、3-甲基-1，4-萘二酮基及其类似物。

“杂环基”的优选实例可包括含1至4个氮原子的不饱和3至8元单环“杂环基”，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基及其N氧化物、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基（如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等）、四唑基（例如1H-四唑基、2H-四唑基等）及其类似物;含至少一个氮原子的稠环（如双环）杂环基，例如吲哚基、异吲哚基、中氮茚烷基，苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基，及其类似物;含至少一个硫原子和至少一个氮原子的稠环（如双环）杂环基，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基、及其类似物;含至少一个氧原子的稠环（如双环）杂环基，如：苯并呋喃基、异苯并呋喃基，及其类似物。“杂环基”的更为优选的实例可包括含一个或两个氮原子的不饱和5元或6元苯稠合杂环基，例如苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基及其类似物。

“卤素”的优选例子是氟、氯、溴和碘。

“酸残基”的优选实例可包括无机或有机酸的酸性残基，无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸等;有机酸，例如，有机磺酸、如甲磺酸、苯磺酸，甲苯磺酸等），有机氨基甲酸（如二甲基氨基甲酸等），及其类似物。

下面详细说明本发明化合物（Ⅰ）的制备方法。

方法1

本方法涉及化合物（Ⅱ）或其盐同化合物（Ⅲ）反应制备化合物（Ⅰ^a）。

适宜的式（Ⅰ^a）和（Ⅱ）化合物的盐可包括与上述例举的化合物（Ⅰ）的药物上可接受的盐相同的那些盐。

该反应最好在碱存在下进行。适宜的碱可以是诸如碱金属或碱土金属氢氧化物的无机碱（例如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等）。碱金属碳酸氢盐（例如：碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、碱金属或碱土金属碳酸盐（例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙等）、碱金属磷酸盐（例如：磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等），或者可以是诸如碱金属醇盐的有机碱（例如：甲醇钠、乙醇钾等），胺（如三乙胺、吡啶、二甲基吡啶等）。

该反应通常以常规方式进行。例如，该反应最好在冷却、室温或加热条件下，于惯用的溶剂中进行。所述的惯用溶剂不会对该反应产生不良影响，它们包括丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或其任意的混合物。

方法2

本方法涉及通过还原化合物（Ⅰ^b）或其盐来制备化合物（Ⅰ^c）或其盐。

适宜的式（Ⅰ^b）和（Ⅰ^c）化合物的盐可包括与上述例举的化合物（Ⅰ）的药物上可接受的盐相同的那些盐。