[其他]羧酸酯的还原方法

说明书

本发明涉及在合成药物时用作中间原料的10-（2-羟基-3，4-二甲氧基-6-甲基苯基）癸醇-1及其同类物的生产方法。

6-（10-羟癸基）-2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌（idebenone）已被公认是一种具有特殊药理活性的化合物，如其能增强免疫力，使肌肉松驰，对损伤组织，尤其是对心脏肌肉和脑组织，有使酶活化的作用，已知以工业方式生产idebenone的方法（Toku-Kai-Sho    59-39855）如下：

（第1步）-将9-（2-羟基-3，4-二甲氧基-6-甲基-苯甲酰基）壬酸烷基酯加以还原，产生10-（2-羟基-3，4-二甲氧基-6-甲基苯基）癸酸烷基酯。

（第2步）-产物用氢化双（2-甲氧乙氧基）铝钠（Vitride）作进一步还原，生成10-（2-羟基-3，4-二甲氧基-6-甲基苯基）癸醇-1。

（第3步）-将此新产物氧化，得到idebenone。

上述第2步中使用氢化双（2-甲氧乙氧基）铝钠有安全方面的问题，因为此化合物容易与空气中的水分发生作用放出氢而引燃。另外，此化合物又是一种特殊试剂，在稳定供应上也有困难。考虑到这些缺点，本发明者于是进行了各方面的研究，发现采用硼氢化钠与氯化铝的混合物作为还原剂，应用于生产10-（2-羟基-3，4-二甲氧基-6-甲基苯基）癸醇-1及其同类物时，可得到令人满意的产率，并可工业规模生产。

本发明是有关下式化合物的生产方法：

式中R¹和R²各代表一个低级烷基;n表示0至21的整数，X代表氢原子或一任意被保护的羟基;Y代表一任意被保护的羟基，该方法包括如何用硼氢化钠与氯化铝混合物还原下式所示酯类化合物：

式中R¹、R²、n、X和Y代表与上述相同的含义，R³代表低级烷基。

上述（Ⅰ）式和（Ⅱ）式中R¹、R²和R³所代表的低级烷基的实例包括碳原子数1至4的烷基，诸如甲基、乙基、丙基等基团;X和Y代表的任意被保护的羟基除自由羟基外，例如有碳原子数1至3的低级烷氧基（甲氧基，乙氧基等），碳原子数为2至4的低级酰氧基（乙酰氧基、丙酰氧基等），碳原子数从3至6的硅烷氧基（三甲基硅烷氧基等），甲氧基甲基氧等，n代表0至21的整数，以8至12最佳。

本发明的还原反应最好在适当的溶剂中进行。任何能溶解起始化合物（Ⅰ）而不阻碍反应进行的溶剂均可选用。此类溶剂的实例包括醚类如乙醚，四氢呋喃、二氧杂环己烷等，以及苯、甲苯、二甲苯等芳烃类。反应温度一般在0°至140℃之间，以10°至40℃为最佳。硼氢化钠用量一般不少于起始化合物（Ⅰ）摩尔数的1.5倍，取其摩尔数的2倍量左右为好。氯化铝的用量最好是使其与硼氢化钠的摩尔比约为1∶3。

若体系中有少量水存在，反应的结果更好。更具体地说，水的存在抑制了不期望的副反应产物（即式（Ⅱ）化合物，其中R¹和R²中之一是氢或两者均是氢）的生成，因而期望的化合物（Ⅱ）的产率便得到进一步的改善。所加入的水量一般在0.1至1.7倍摩尔数的范围内，最好是0.2至1.5倍。加入过量水，期望的化合物不能获得高产量，而且反应时间拖长。

本发明所得的化合物（Ⅱ）可以用能将酚转化成醌而不影响醇羟基的氧化剂进行氧化，可导至下式化合物的生成

式中符号所代表的意义同上。这些氧化剂可以是氧化银、氯化高铁、二氧化锰、亚硝基二磺酸盐等，其中以亚硝基二磺酸的二碱金属盐为最可取，这化合物可通过电解羟胺二磺酸二碱金属的水溶液，使之进行氧化反应的方法得到。

下面是采用通过电解氧化羟胺二磺酸二碱金属盐水溶液而得到的亚硝基二磺酸二碱金属盐作为氧化剂对化合物（Ⅱ）进行氧化反应的说明。

羟胺二磺酸二碱金属盐可以二钠盐或二钾盐为例，而亚硝基二磺酸二碱金属盐也可以二钠盐或二钾盐为例，以选用亚硝基二磺酸二钠盐更佳。