[其他]新的嘌呤取代的氧杂环丁烷类化合物

说明书

本发明涉及具有生理活性（如免疫抑制作用、抗病毒作用等）的新的嘌呤取代的氧杂环丁烷类化合物（Oxetanocins）。

迄今为止，人们所知的免疫抑制剂包括有烷基化剂、抗代谢物、抗生物素、类固醇、叶酸拮抗物和植物生物碱。另一方面，嘌呤取代的氧杂环丁烷（Oxetanocin）（OXT-A）已在Journal    of    Antibiotics，Vol.39，No.11，PP.1623-25（1986）和日本专利申请公开No.61-293，992（EP    No.0    182    315）中报道。

在以往的免疫抑制剂中，据说类固醇由于具有抗炎作用和淋巴溶解作用而显示免疫抑制活性。因为它们具有种种的作用，所以它们的应用常伴有各种副作用，这已为人们所熟知。人们亦对所谓胞毒物质的其它免疫抑制剂有所了解。因而，需要研制仅对免疫组织细胞具有选择性活性，并且除免疫抑制作用外具有尽可能轻的副反应的药物。

根据上述观点，本发明进行了许多研究最终发现，下列通式（Ⅰ）表示的新的嘌呤取代的氧杂环丁烷类化合物及其药理上适合的盐具有免疫抑制作用和抗病毒作用，

其中R代表由下式表示的基团，

基于上述发现，本发明得以完成。

因此，本发明提供了可以作为药物的、以上述通式（Ⅰ）表示的新的嘌呤取代的氧杂环丁烷类化合物和它们药理上适合的盐。

此外，本发明也提供了含有上述化合物作为有效成分的免疫抑制组合物和抗病毒组合物。

本发明通式（Ⅰ）所代表的化合物的实例如下：

本发明中的嘌呤取代的氧杂环丁烷类化合物可利用微生物学、化学和酶学方法，通过改变嘌呤取代的氧杂环丁烷类化合物的碱基部分制得。

此外，用下列通式（Ⅱ）表示新的嘌呤取代的氧杂环丁烷类化合物可以用作为合成2-氨基-OXT-A或OXT-G的中间体

其中Y代表

并且R₁代表氢原子、酰基或有选择取代的低级烷基，条件是当Y为2，6-二氯嘌呤时，R₁不是氢。

通式（Ⅱ）化合物的实例如下：

由通式（Ⅰ）和通式（Ⅱ）表示的本发明化合物可以与酸形成盐。就通式（Ⅰ）化合物来说，形成盐所应用的酸，只要是药理上适合的，可以是任何酸。最适用于本目的的酸有盐酸、硫酸、磷酸等。就通式（Ⅱ）化合物而言，当然可以应用药理上适合的盐，此外，在需要时，也可应用与其它各种酸形成的盐。

下面，将对化合物OXT-X，2-氨基-OXT-A和OXT-G的制备方法作简单描述。

（A）化合物OXT-X的制备方法

根据以上图示，使具有腺嘌呤碱基的嘌呤取代的氧杂环丁烷（1）与能使OXT-A氧化成OXT-X的酶反应，这种酶不只限于纯化酶，例如，可以是能产生酶的微生物培养物或它的反应产物（如粗菌丝体和无细胞提取物），或者是从含有同种酶的动物组织（如大白鼠肝均浆）中收集到的物质，缓冲溶液的pH值约为6～9，常选用约7到8，温度约为10℃到70℃，常选用约20℃到50℃，因而，可以根据以上图示获得新的化合物OXT-X。

当酶来自于所用的微生物时，可以应用在培养基上培养能产生所述酶的已知微生物而得到的培养物（微生物细胞）。除此之外，可以应用按上述同样方法经丙酮干燥了的微生物细胞，破碎的微生物细胞，超声波处理的微生物细胞，以及经表面活性剂处理、甲苯处理得到的粗酶，或经溶菌酶处理的微生物细胞和在天然或合成的聚合物上不流动的微生物细胞。在这步反应中，化合物（2）不需要分离和纯化。即反应可以从化合物（1）到OXT-X连续地进行。

具体地说，可应用下列微生物，例如，

表1

微生物名称    储存号

白黑链霉菌^（1）IFO 12738

加利福尼亚链霉菌^（1）IFO 12750

Chrestomyceticus链霉菌^（1）IFO 13444

subsp.lasaliensis链霉菌^（1）ATCC 31180

白色链霉菌^（2）ATCC 21838

比基尼链霉菌^（1）IFO 13198