[其他]强心剂三环唑酮及其制备方法无效
申请号: | 88103236 | 申请日: | 1988-05-30 |
公开(公告)号: | CN88103236A | 公开(公告)日: | 1988-12-21 |
发明(设计)人: | 温顿·D·琼斯;乔治·P·克兰西顿;里查德·A·斯克耐勒;里查德·C·戴吉 | 申请(专利权)人: | 默里尔多药物公司 |
主分类号: | C07D498/04 | 分类号: | C07D498/04;A61K31/44;C07D22100;C07D26300) |
代理公司: | 中国国际贸易促进委员会专利代理部 | 代理人: | 王杰 |
地址: | 美国俄*** | 国省代码: | 暂无信息 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 强心剂 及其 制备 方法 | ||
本发明涉及应用特定的三环噁唑酮增强心脏的收缩力。这些化合物可用作治疗心力衰竭的强心剂。
作为一种生理状况,所谓心力衰竭是心室难以保持充足的血液流向周身组织,其中包括充血性心力衰竭,后向性及前向性心力衰竭,右心室衰竭和左心室衰竭,以及低排出量心力衰竭。心室缺血,心肌梗死,饮用过量的醇,肺栓塞,感染,贫血,心律失常,及全身性高血压均会引起心力衰竭。其症状为心搏过速,因用力而感疲劳,呼吸困难,端坐呼吸及肺水肿。
治疗过程包括消除或矫正潜在的病因或控制心力衰竭的状态。治疗或控制可通过增大心室输出量或减轻心脏负荷来完成。减少体力活动和肉体与精神的松弛与稳定可减轻心脏负荷,而增大心室输出量的传统方法是洋地黄疗法。洋地黄可刺激心脏的收缩力,从而增大心室输出量。这样,洋地黄使静脉压力趋于正常并使周身血管收缩减弱,并减轻了循环性充血和Organ hypoperfusion。
令人遗憾的是,洋地黄的理想用量一般随着患者年龄,身材及病情的不同而有所变化,其治疗-中毒的比值范围很窄。对大多数患者来说,致死剂量仅为最小有效量的5-10倍,显然,引起中毒的剂量为有效量的1.5-2.0倍。因此,必须慎重地选择患者的用药剂量,同时有必要进行经常性的临床检查并作心电图,以便直接探测洋地黄中毒的早期症兆。尽管如此,据报道,洋地黄中毒的人数仍多达住院就医患者的五分之一。
很显然,需要一种毒性低且更有效的强心剂。申请人发现,与洋地黄相比,特定的三环噁唑酮不仅具备潜在的强心及舒张血管的活性,而且毒性很低。
本发明涉及特定的结构1所示的噁唑酮及其药用盐:
式中Q为二价硫或氧原子;X和Z二者之一为氧原子而另一个则为亚氨基(NH);n为0或整数1或2。本发明还涉及应用这些化合物作为血管舒张剂以增强心肌收缩力,从而治疗心力衰竭,涉及它们的药用组合物,以及它们的制备方法。
结构1化合物的噁唑环具有多个互变异构形式。本文中所述的三环噁唑酮(结构1)一般包括这些互变异构体。
结构1化合物中噁唑环上的氮原子可被C1-C5烷基,诸如乙酰基或苯甲酰基之类的酰基所取代。这些氮原子上有取代基的化合物与未被取代基的化合物是等价的,这主要是由于一旦对患者施用药物后这些取代基就被分解了,而且许多氮原子上有取代基的化合物独立地具有显著的增强心肌收缩力的能力,因而可用作强心剂。
对大多数种类的药用化合物来说,实际上,各种类中某一特定的亚种属要较之其它更为有效。在此,以其中Q为二价氧原子的结构1化合物为佳。其它优选的化合物为其中n为整数1或2以及其中X为氧原子而Z为亚氨基的化合物。更好的是其中Q为二价氧原子,n=1或2,X为氧原子,而Z为亚氨基的化合物。
本发明的化合物既可以游离碱的形式也可以酸式的加成盐的形式使用。实际上,酸式加成盐更便于使用,应用酸式加成盐就等于应用游离碱。“药用酸式加成盐”一词是指任何式Ⅰ碱性化合物的无毒性有机或无机酸式加成盐。可形成适宜盐类的、可例举的无机酸包括盐酸,氢溴酸,硫酸,及磷酸和酸性金属盐如磷酸氢二钠和硫酸氢钾。举例来说,这些酸有磺酸如甲磺酸和2-羟基乙磺酸。所形成的可以是一氢盐或二氢盐,这类盐既可以水合形式也可以基本上无水形式存在。可采用一般技术如将游离碱溶于水溶液或水一醇溶液或其它含适宜酸的适宜溶剂中,然后通过蒸发溶液进行分离来制备这类酸式盐,或是通过使游离碱于有机溶剂中进行反应来制备。在此情形下,可直接分离出盐或通过浓缩溶液来获得。
通过热活化分解结构2环α氨基酮与N,N′-碳酰二咪唑(CDI)的缩合产物很容易制得其中X为氧原子而Z为亚氨基的结构Ⅰ化合物,如示图1所示:通过使结构2化合物与CDI反应来完成缩合过程,水中CDI的摩尔数以过量2-5倍为佳。反应温度以保持在10℃以下为佳,通常约为0℃。大约10-20分钟后,举例来说,可通过用乙酸乙酯萃取反应混合物,随后蒸除乙酸乙酯来分离缩合粗产物。然后,对分离出的缩合粗产物于减压下加热5-约30分钟,加热温度以约150-200℃为佳,更好的是约170℃,并分离出产物。
采用Lawesson试剂以常用方法处理其中Q为二价氧原子的结构1化合物,便可制得其中Q为二价硫原子的相应的结构1化合物,参见M.P.Cava.和M.I.Levinson,Tetrahedron41,5061(1985)。
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