[发明专利]单克隆抗体在制备用于治疗炎症部位的药物中的应用

说明书

本发明涉及体内给予对白细胞粘附促进分子特异的单克隆抗体、以减少因炎性白细胞激活所介导的组织损伤的方法。具体地说，本发明是涉及经体内给予可与人或动物源粒细胞和单核吞噬细胞表面决定基结合的选择性单克隆抗体，从而特异性地抑制某些与心肌血管梗塞过程中组织损伤(但不仅限于此)有关的粘附依赖性白细胞功能，以大幅度减少白细胞对导致人体组织或其他部分损伤之类症信号的炎性反应。

人或动物循环系统中的外周血主要是由红细胞和白细胞组成的。一些科研单位已对白细胞的各种功能及其临床关联产生了很大兴趣。白细胞家族是由嗜中性细胞、单核细胞、嗜曙红细胞、嗜碱细胞和淋巴细胞组成的。淋巴细胞包括T淋巴细胞和B淋巴细胞两种类型，它们又各有许多亚群。因嗜中性细胞、嗜曙红细胞和嗜碱细胞含有胞质颗粒，故统称为“粒性白细胞”。

鉴于嗜中性细胞、单核细胞、嗜曙红细胞和嗜碱细胞在人类免疫系统中的主要功能是吞噬或摄入细菌、微生物及其他外来物质，所以又统称为吞噬细胞。这些细胞由人或动物骨髓中的共同祖细胞产生并循环到外周血中，最后必要时进入组织以控制感染或参予任何类型的炎症性反应。然而，这些吞噬细胞可作为相关联的但独立的系统，又各有其不同的功能。

嗜中性细胞是人和动物外周血中最常见的白细胞。1微升正常人全血平均含有5×10³个白细胞，其中包括3075个嗜中性细胞、150个嗜曙红细胞、25个嗜碱细胞、250个单核细胞以及1500个淋巴细胞。

在粒性白细胞或单核吞噬细胞对各种类型的感染或炎症反应时，这些细胞首先被激活，移动到对化学吸引因子如某些细菌产物、补体成分及其他因子反应的适当区域。这种吸引过程称为“趋化性”。一旦进入炎症或感染区域，这些粒性白细胞和单核吞噬细胞必须确保能牢固地附着在它们的靶部位。为此，这些细胞都具有许多促进这种相互作用的特异性细胞表面受体糖蛋白，如补体、Fc和粘连蛋白受体。

细胞表面受体糖蛋白的一个很重要的家族是白细胞粘附分子(LEU-CAM)(CD11/CD18)。该家族至少包括三种各有两个亚单位的细胞表面蛋白。它们有一个共同的分子量为94,000道尔顿的β亚单位，并具有不同的α亚单位。该家族的已知成员包括LFA-1(CD11a/CD18)、Mo1(CD11b/CD18)和P150，94(CD11c/CD18)，并已证明它们是分子量分别为180,000、155,000和150,000道尔顿的α亚单位。已经使用单克隆抗体特异地鉴定了这些细胞表面蛋白。已通过鉴定一种其中白细胞遗传上缺乏这一抗原家族的人类疾病而认识到了该表面糖蛋白家族的生物学重要性(Arnaout，M.A.，Dana，N.，Pitt，J.and Todd，R.F.III.，Deficiency of two human leukocyte surface membraneglycoproteins(Mol and LFA-1)，Fed.Proc.，44：2664-2670，1985)。该疾病的特征在于反复发作的严重细菌感染以及白细胞吞噬作用、嗜中性细胞在塑料平板上扩散、白细胞聚集作用及趋化性等粘附依赖性功能等的缺陷。

因为Mo1糖蛋白具有能够与一种称为iC3b的补体成分(其为第三补体成分的片段)结合的特殊结构，故显示出特殊的重要性(Arnaout，M.A.，Todd，R.F.III，Dana，N.，Melamed，J.，Schlossman，S.F.，and Colten，H.R.，Inhibition of phagocytosis ofcomplement C3 or Ig G-coated particles and of i C3b bindingby monoclonal ant ibodies to a monocyte-granulocyte membraneglycoprotein(Mol)，J.Clin.Invest.，72：171-179，1983)。另外，在吞噬细胞的所有粘附依赖性功能上，Mo1糖蛋白起到极为重要的作用，已有证据表明不同的单克隆抗体均可抑制Mol糖蛋白的功能。