[发明专利]制备9(11)-脱氢甾族化合物的方法

说明书

本发明是关于从相应的9-α-羟基化合物通过脱水作用制备9（11）-脱氢甾族化合物的方法。

在9（11）一脱氢甾族化合物中9（11）-脱氢雄甾烷和9（11）一脱氢孕甾烷是合成甾族化合物类药物的重要中间体。它们可以容易地转变成带有9-卤素取代基和/或11-羟基取代基的甾族化合物，这些取代基是大量的属于皮质甾类化合物特有的。

已知有各种不同的制备9（11）-脱氢甾族化合物的方法，例如可以通过脱水作用由相应的9-α-羟基化合物制得。

美国专利3，065，146叙述了在吡啶中应用亚硫酰氯通过脱水作用制备9（11）-脱氢孕甾酮的方法。该方法也可应用于9-α-羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮的脱水作用。

荷兰专利申请7802302揭示，应用上述方法，还可以生成相当大量的8（9）脱氢异构体。这使得所需化合物的收率较低，另一个缺点是除去不需要的异构体很复杂和费用大。

民主德国专利20，528提供了制备9（11）-脱氢甾族化合物的简易方法，该方法包括将相应的9-α-羟基化合物与芳族磺酸（尤其是对-甲苯磺酸）的溶液一起煮沸。虽然特别地提到可以应用于9-α-羟基一睾甾酮，但是实例仅涉及孕甾烷。关于产率及纯度，上述专利说明书只有很少的和含糊的数据。

当上述方法应用于9-α-羟基雄甾烷时，失败了。正如C.G.Bergstrom和R.B.Dodson（Chemistry    and    Industry.1530（1961））所肯定的，9（11）-脱氢雄甾烷一点也没有生成。

在西德专利申请2，806，687中叙述了改进的方法。首先通过与亚硫酰氯反应，将雄甾烷的9-α-羟基转变为9-α-OSOR基团（R为C_1-4烷基、苯基或取代的苯基）。然后在苯中将产物与硅胶或氧化铝和酸一起煮沸，进行脱亚磺化作用，得到所需要的9（11）-脱氢化合物，产率不低于85%，并且9（11）-脱氢异构体与8（9）-脱氢异构体的比例不低于98∶2。然而，虽然9（11）-异构体的产率高，但是另外的步骤在实际应用和经济方面都是不利的。

先前研究者认为对-甲苯磺酸不适用于9-α-羟基雄甾烷进行脱水作用的事实，可能是西德专利申请2814，747未明确提出应用芳族磺酸的原因。应用非芳族含氧酸，得到了理想的结果。

本发明提供通过脱水作用从相应的9-α-羟基甾族化合物制备9（11）-脱氢甾族化合物的方法，得到的产物产率高，并且产物中仅有微量不需要的8（9）-脱氢异构体可检出。

惊奇地发现，在路易斯酸存在下（最好是在溶液中），9-α-羟基甾族化合物可以脱水。较好的路易斯酸有例如氯化铁、三氟化硼及其配合物（例如三氟化硼合乙醚）、五氯化锑和四氯化钛，但是也可以应用其他的路易斯酸，例如氯化铝和氯化锡。最好应用三氟化硼配合物，它便宜并且容易得到。在Acta    Chemica    Scandinavica    B40（1986）522～533中，可以找到有关路易斯酸的广泛研究。路易斯酸可以与二氧化硅一起应用。

本发明适用于具有一般甾族化合物结构的雄甾烷（式Ⅰ）和孕甾烷（式Ⅲ）系列，由式Ⅰ和式Ⅲ可以分别得到式Ⅱ和式Ⅳ类型化合物：

本发明适用于甾族化合物母核和孕甾烷支链的碳原子上有取代或者没有取代的化合物，也适用于有双键或者没有双链内连的甾族化合物。在结构式Ⅰ和Ⅲ的第11位碳原子上，应该至少有1个氢原子，以便进行9（11）-脱水作用。