[发明专利]3-氨基-2-甲基三氟甲苯的新合成方法

说明书

本发明涉及3-氨基-2-甲基三氟甲苯的新合成方法。更准确地说，本发明涉及一种由价廉易得的反应物在基本上无危险的条件下制备3-氨基-2-甲基三氟甲苯的新方法。

化合物3-氨基-2-甲基三氟甲苯在制备治疗剂中是一种很有用的中间体。例如美国专利3，337，750号公开的苯胺基烟酸是一种具有抗炎/止痛特性的有用治疗剂。美国专利3，390，172号公开的N-（2-甲基-3-三氟甲基苯基）邻氨基苯甲酸是一种很有用的抗炎剂。在制备上两例的最终治疗剂中，3-氨基-2-甲基三氟甲苯是重要的中间体。

美国专利3，390，170号制备3-氨基-2-甲基三氟甲苯的方法为：在不锈钢高压气体贮罐中，在温度高于100℃和高压下，用四氟化硫处理2-甲基-3-硝基苯甲酸15小时便生成3-硝基-甲基-三氟甲苯。后者的硝基化合物用化学方法还原为3-氨基-2-甲基三氟甲苯。该方法存在危及安全的问题，因为在高压条件下能导致反应容器破裂，并由此释放腐蚀性反应混合物。

美国专利4，209，464号公开的3-氨基-2-甲基三氟甲苯的制备方法包括：

（a）在活性剂存在下，以二甲亚砜与3-氨基-4-X-三氟甲苯起缩合反应;

（b）于约85℃～约200℃，加热N-（2-X-5-三氟甲基苯基）-S，S-二甲基硫酰亚胺;和

（c）用化学方法还原所形成的3-氨基-2-甲基硫代甲基三氟甲苯，其中X是氢，氯，溴，碘或烷硫基。

现在我们发现一种制备3-氨基-2-甲基三氟甲苯的方法，该方法是利用价廉易得的起始原料并得到收率良好的所需产物。

更准确地说，本发明制备3-氨基-2-甲基三氟甲苯的方法包括：（a）硝化三氟甲苯以制备3-硝基三氟甲苯;（b）后者的化合物与卤化三甲基硫氧鎓反应得到3-硝基-2-甲基三氟甲苯;（c）还原硝基取代的化合物为3-氨基-2-甲基三氟甲苯。

上述方法可用下列反应式表示：

硝化步骤（a）可用各种硝化剂来进行，所说硝化剂如浓硝-硫酸，硝酸钾-硫酸和硝酸-乙酸。优选的硝化剂是浓硝-硫酸。将发烟硝酸慢慢加入于浓硫酸中的三氟甲苯的混合物来进行反应，反应温度保持在0℃～40℃，最好是20℃～30℃。加料完成后，在室温下让反应继续1～2小时，最好是1小时。用惯用方法将3-硝基三氟甲苯从反应混合物中分离出来。

3-硝基三氟甲苯的甲基化是在适宜的非质子传递溶剂（如二甲亚砜，四氢呋喃或它们的混合物等）中，以甲基化二甲基氧锍与所说化合物进行反应。甲基化二甲基氧锍衍生自卤化三甲基硫氧鎓（如氯化物或碘化物），适宜的碱如氢化钠，氢氧化钠或氢氧化钾。甲基化反应是在惰性气氛（如氮、氩等）中进行的。反应是在30℃以下进行的，最好是在约20℃。用惯用方法分离所需要的化合物。

然后，用本技术领域技术人员所熟知的惯用方法将3-硝基-2-甲基三氟甲苯的硝基还原为氨基。优选的方法是用催化氢化法还原硝基。适宜的催化剂包括钯-炭，或其他铂金属等。这些方法是本技术领域的人员所熟知的，并且在下列文献中均有说明，这些文献为G.W.Roberts，“Catalysis    in    Organic    Synthsis”Academic    Press，N.Y.1976;P.H.Emmett    and    M.C.Yao，J.A.C.S.，81，4125（1959）;N.Kornblum    and    A.Fishbein，J.A.C.S.，77，6266（1955）和英国专利832，153号。氢化作用是将硝基化合物溶解于适宜的非质子传递溶剂（如甲醇，乙迹毂嫉龋┲校谑椅孪拢诙栊云眨ㄈ绲㈦驳龋┲薪小Ｔ谖露任?0～50℃，最好是40～45℃将氢气通入溶液中。氢化过程中应用的压力并不严格，不过在大气压下可方便地进行反应。用薄层色谱可测知反应已完成。用过滤，蒸馏等惯用方法可将最终产物分离。

以下的实例用以说明本发明的方法。对于本技术领域的人员是显而易见的，在不违反本发明公开的实质的情况下可以对于本发明的方法进行改进。

实施例1

3-氨基-2-甲基三氟甲苯

A.3-硝基三氟甲苯