[发明专利]新的N-(4-哌啶基)双环缩合2-咪唑胺衍生物的制备方法

权利要求书

1、制备式(Ⅰ)化合物及其药物上可以接受的酸加成盐的方法，式(Ⅰ)为：

式中：

A¹=A²-A³=A⁴为下式结构的两价基：

-CH=CH-CH=CH-  (a-1)，

-N=CH-CH=CH-   (a-2)，

-CH=N-CH=CH-   (a-3)或

-CH=CH-N=CH-   (a-4)；

R¹是由C_1-6烷基取代的呋喃基、或者是吡嗪基或噻唑基；

R²是氢或C_1-6烷基；

L是任意地由Ar³取代的C_3-6链烯基，或者L是下式残基；

-Alk-R³(b-1)，

-Alk-O-R⁴(b-2)，

-Alk-Z-C(=O)-R⁷(b-3)或

-CH₂-CH(OH)-CH₂-O-R⁹(b-4)；

R³是氢，Ar¹-S-，Ar³-磺酰基，任意地在其4-位由C_1-6烷基取代的4，5-二氢-5-氧-1H-四唑-1-基，2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基，2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-6-基，4-吗啉基或1-哌啶基，或者当R¹是由C_1-6烷基取代的呋喃基，并且A¹=A²-A³=A⁴是式(a-1)或(a-2)两价基时，R³也可以是Ar¹，2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-基；

R⁴是C_1-6烷基或Ar¹；

R⁷是C_1-6烷基，Ar²，C_1-6烷基氨基或C_1-6烷氧基；

Z是氧，NR⁸或直接键；所说R⁸是氢；

R⁹是Ar³；

每个Alk各自为C_1-6亚烷基，

Ar¹是苯基，取代苯基，噻吩基，其中所说取代苯基是由卤素或C_1-6烷氧基取代的苯基；Ar²和Ar³的定义则与Ar¹相同；

上述定义的前提是：当L是式(b-3)残基时，A¹=A²-A³=A⁴是式(a-1)或(a-2)残基，该方法的特征在于：

Ⅰ.(a)在反应惰性溶剂中，用式L-W¹(Ⅲ)试剂将式H-D(Ⅱ)哌啶N-烷基化，其中W¹代表反应活性离去基团；

(b)在反应惰性溶剂中，用式L¹=O(Ⅳ)酮或醛将式H-D(Ⅱ)哌啶还原N-烷基化，所说L¹=O是式L²H₂中间体，式中成对的两个氢原子由=0取代，由此制得式L¹H-D(Ⅰ-a)化合物，式中L¹是包括R³-C_1-6亚烷基，R⁴-O-C_1-6亚烷基，R⁶-R⁵-N-C_1-6亚烷基，R⁷-C(=O)-Z-C_1-6亚烷基在内的叉两价基(gemi nal bivalent radical)；

(c)在反应惰性溶剂中，用式R^4-a-W¹(Ⅵ)试剂(其中R^4-a是Ar¹)将式HO-Alk-D(Ⅴ)中间体O-烷基化，由此制得式R^4-a-O-Alk-D(Ⅰ-b)化合物；

(d)在反应惰性溶剂中，用式R^4-a-OH(Ⅷ)试剂(其中R^4-a为Ar¹)将式W¹-Alk-D(Ⅶ)中间体O-烷基化，由此制得式(Ⅰ-b)化合物；

(e)在反应惰性溶剂中，由式R^7-a-N=C=O(X)异氰酸酯与式H-Z¹-Alk-D(Ⅸ)中间体反应，由此制得式R^7-a-NH-C(=O)-Z¹-Alk-D(1-c-1)化合物，前述式(Ⅹ)中R^7-a-NH=是氨基，Ar²-氨基，C_1-6烷基氨基；

(f)在反应惰性溶剂中，由式R^7-b-H(Ⅻ)试剂与式O=C=N-Alk-D

(Ⅺ)异氰酸酯反应，由此制得式R^7-b-C(=O)NH-Alk-D(Ⅰ-c-2)化合物，式(Ⅻ)中R^7-b与前述R⁷定义相同，但不能是Ar²或由Ar²任意取代的C_1-6烷基；

(g)在反应惰性溶剂中，式R^7-c-C(=O)-OH(ⅩⅢ)试剂(其中R^7-c是Ar²或者是由Ar²任意取代的C_1-6烷基)与(Ⅸ)反应，如有必要，将式(ⅩⅢ)中的-OH先转化成反应活性离去基团，或者在能形成酯或酰胺的试剂存在下由(ⅩⅢ)与(Ⅸ)反应，由此制得式R^7-C-C(=O)-Z¹-Alk-D(Ⅰ-c-3)化合物；

(h)在反应惰性溶剂中，由式L²-C_2-6链亚烯基-H(ⅩⅣ)链基烯与式H-D(Ⅱ)哌啶反应，式(ⅩⅣ)中L²是Ar¹-S-，Ar³-磺酰基，Ar²，C_1-6烷基羰基，Ar²-C_1-6烷基羰基，Ar²-羰基，C_1-6烷氧羰基，Ar¹-C_1-6烷氧羰基或C_3-6环烷基氧基羰基，由此制得式L²-C_2-6-亚烷基-D(Ⅰ-d)化合物；

(i)在反应惰性溶剂中，由式R⁹-O-CH₂试剂与式H-D(Ⅱ)哌啶反应，由此制得式R⁹-O-CH₂-CH(OH)-CH₂-D(Ⅰ-e))化合物；

(j)在反应惰性溶剂中，用还原剂将式C_1-6烷基-O-(C=O)-D(ⅩⅥ)中间体还原，由此制得式H₃C-D(Ⅰ-f)化合物；

式中D代表下式残基，

式中A¹=A²-A³=A⁴，R¹，R²和Alk定义如前所述，或者

Ⅱ.在反应惰性溶剂中，用式W-Alk-R¹(ⅩⅧ)试剂将下列式(ⅩⅦ)中间体O-烷基化，

式中A¹=A²-A³=A⁴，R²和L的定义如前所述；

Ⅲ.在反应惰性溶剂中，用烷基卤，金属氧化物，或金属盐使式(ⅩⅨ)中间体环化脱硫，式(ⅩⅨ)为：

式中A¹=A²-A³=A⁴，R¹，R²，L和Alk的定义如前所述；

后者可由式(ⅩⅩ)硫代异氰酸酯直接与式(ⅩⅪ)二胺缩合而得，式(ⅩⅩ)和式(ⅩⅪ)分别为：

式中L，A¹=A²-A³=A⁴，R¹和Alk的定义如前所述；

Ⅳ.在反应惰性溶剂中，式(ⅩⅫ)哌啶与式(ⅩⅩⅢ)苯并咪唑衍生物反应，式(ⅩⅫ)和式(ⅩⅩⅢ)分别为：

在式(ⅩⅫ)和式(ⅩⅩⅢ)中，L，A¹=A²-A³=A⁴，R¹和Alk的定义如前所述，而Q¹是-NHR²和Q²是W，或

Q¹是W¹和Q²是-NHR²，或

Q¹是=O和Q²是-NHR²，其中R²和W¹的定义与前同，而W的定义则与W相同；或

按已知基团转换方法，式(Ⅰ)化合物彼此之间可任意转化，并且如有必要，通过用适宜的酸处理，将式(Ⅰ)化合物转化成具有治疗作用的非毒性酸加成盐。

2、按照权利要求1所述制备式（Ⅰ）化合物的方法，其中所使用的起始原料是聚甲醛，3-〔（5-甲基-2-呋喃基）甲基〕-N-（4-哌啶基）-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺，噻吩和甲醇，所制得的化合物是3-〔（5-甲基-2-呋喃基）甲基〕-N-（1-甲基-4-哌啶基）-3H-咪唑并〔4，5-b〕-吡啶-2-胺。