[发明专利]核酸衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及作为药物具有有用的生理活性且毒性低的核酸衍生物。

核酸是核糖等的糖结合在嘌呤环或者嘧啶环上，由磷酸介于它们之间以链相连而成。

核酸中的RNA（核糖核苷酸聚合物）是链状高分子化合物，它具有核糖作为糖，糖部分以磷酸的二酯键相连接。构成核酸的碱（例如肌苷、腺苷、胞苷、尿苷等）的嘌呤环或得嘧啶环部分两条链以所谓互补的方式由氢键相连，构成螺旋状的立体结构。由于具有两条链的核酸可以期待具有有用的生理活性，故至今，已有很多的研究[Biochemieal    and    Biophysical    Research    Communications    58，（1974）等]。

在本说明书中，其中把作为合成双链RNA的多聚肌苷酸：多聚胞苷酸衍生物称之“polyI·polyC”衍生物，把其构成单元即多聚肌苷酸称之“polyI”，而把多聚胞苷酸称之“polyC”。

近年来，人们业已知道，各种天或合成的双链RNA具有干扰素产生能[フィ-ルド]等人，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.581004（1967）;[フィ-ルド]

等人，等人，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.582102（1967）;フィ-ルド等人，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.61340（1968）;タィテル等人，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.581719（1967）;等人，J.Gen.Physiol.56905（1970）;デクテ-ク等人，Methods    in    Enzymology78    291（1981）]。

以上经整理，归纳如下表：

作为干扰素·衍生物的合成核酸衍生物的一览表

（Ⅰ）均聚物·均聚物复合体（以polyI·polyC作基体的双链核酸聚合物）

（1）改性碱

多聚肌苷酸·多聚（5-溴代胞苷酸），多聚肌苷酸·多聚（2-硫代胞苷酸），多聚（7-脱氮杂肌苷酸）·多聚胞苷酸，多聚（7-脱氮杂肌苷酸）·多聚（5-溴代胞苷酸）。

（2）改性糖

多聚（2′-叠氮肌苷酸）·多聚胞苷酸。

（3）改性磷酸

多聚肌苷酸·多聚（胞苷-5′-硫代磷酸）。

（Ⅱ）交替变换共聚物

多聚（腺苷酸-尿苷酸）。

（Ⅲ）均聚物·共聚物复合体

多聚肌苷酸·多聚（胞苷酸、尿苷酸）;多聚肌苷酸·多聚（胞苷酸、4-硫代尿苷酸）。

（Ⅳ）合成核酸与聚阳离子的复合体

多聚肌苷酸·多聚胞苷酸·多聚-L-赖氨酸（称之“poly    ICLC”）。

（Ⅴ）其他

多聚肌苷酸·多聚（1-乙稀基胞苷酸）。

如上所述，近年来已发表了许多双链RNA，特别是以polyI·polyC作基体的衍生物的报告。而且，有一篇有关含有它们的一系列核酸衍生物及其结构活性的综述ェデクラ-ク等人，Texas    Reports    on    Biology    and    Medicine    41    77（1982）]。

在文章中，特别叙述了核酸聚合物要具有干扰素产生能，则定必需是4S以上的高分子。

polyI·polyC的其他生理作用人们已知的是具有阻止动物移植癌的增殖效果[レウィ等人，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.62357（1969）]。

据认为，其中不包括有助于生物体免疫活化作用[カ-タ-等人，J.Immunol.104    1035（1970）]。

如上所述，过去曾期待，polyI·polyC以其抗病毒作用和抗癌作用在临床上的应用，但是了解到它具有预料不到的强毒性后，施用于人便成问题了。即使这样，现在，还在用polyI·polyC的衍生物作治疗试验。

Levy研制了具有强的干扰素产生活性的poly    ICLC[Levy等人，Texas    Reports    on    Biology    and    Medicine    41    653（1982）]。

上述的polyI·polyC及其衍生物的确可以充分地期待其具有有用的效果，但是在很多情况下其毒性也是不能否定的[デクラ-ク等人，Infect.Immuni.，6344（1972）]。为了达到施用于生物体的目的，还得想一些办法。